脂質(zhì)過氧化是鐵死亡的核心驅(qū)動因素,因此,鐵死亡細(xì)胞的形態(tài)變化主要出現(xiàn)在細(xì)胞富含脂質(zhì)的生物膜上以及細(xì)胞中維持氧化還原平衡的線粒體中。其顯著特征表現(xiàn)為質(zhì)膜完整性喪失、細(xì)胞膜破裂、線粒體萎-縮、線粒體外膜破裂、嵴減少或缺失和膜密度增加[15]。
鐵死亡與鐵積累和脂質(zhì)過氧化密切相關(guān)。其典型重要標(biāo)志之一即為脂質(zhì)過氧化物水平的升高,脂質(zhì)過氧化的產(chǎn)物包括最初產(chǎn)生的磷脂氫過氧化物(PLOOHs)和隨后產(chǎn)生的丙二醛(MDA)和 4 - 羥基壬烯醛(4-HNE),這些代謝物在損傷細(xì)胞膜結(jié)構(gòu)及功能中起關(guān)鍵作用。
此外,過量的亞鐵離子(Fe2+)可以產(chǎn)生過量活性氧(ROS),導(dǎo)致脂質(zhì)過氧化,誘導(dǎo)鐵死亡。同時,GSH 水平顯著下降,導(dǎo)致細(xì)胞抗氧化能力減弱,進而加劇脂質(zhì)過氧化物的積累,并誘導(dǎo)鐵死亡。
鐵死亡受到多種機制調(diào)控,主要分為過氧化代謝部分(如鐵代謝途徑和脂代謝途徑) 和抗氧化部分 (如 System xc--GSH-GPX4 途徑,AIFM2-CoQ10, GCH1-BH4, ESCRT-III 膜修復(fù)系統(tǒng)和 DHODH 途徑)。
鐵死亡發(fā)生時,會出現(xiàn)多種促氧化通路相關(guān)蛋白表達(dá)上調(diào)和抗氧化通路相關(guān)蛋白失調(diào)的情況。例如,GPX4 含量和活性下降,SLC7A11 下調(diào);轉(zhuǎn)鐵蛋白受體(TFRC)表達(dá)上調(diào)以增加鐵的攝取,ACSL4 表達(dá)增加來增強多不飽和脂肪酸(PUFA) 含量等。可通過 Western blot、免疫熒光、免疫組織化學(xué),以及實時熒光定量 PCR 等技術(shù)來檢測。
參考文獻(xiàn):
[15] Nanoscale Adv. 2023 Feb 14;5(5):1271-1290.
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