Ca2+-activated chloride (Cl- ) channels (CaCCs)是普遍的，是正常生理功能的重要調(diào)節(jié)因子，包括神經(jīng)元興奮性、平滑肌細(xì)胞收縮、上皮液分泌和胃腸運(yùn)動。在臨床上，它們已被認(rèn)為是治療哮喘、分泌性腹瀉和高血壓的潛在藥物靶點(diǎn)。CaCCs是電壓和鈣離子（Ca2+）激活的氯離子通道，通常位于質(zhì)膜中，并受細(xì)胞內(nèi)游離鈣離子（Ca2+i）水平的調(diào)節(jié)。如今，越來越多的證據(jù)表明，CaCCs參與腫瘤發(fā)生、癌癥進(jìn)展、轉(zhuǎn)移、細(xì)胞增殖和遷移。Discoveredongist -1（DOG1）是CaCC家族的新成員，也被稱為跨膜蛋白16A (TMEM16A)或Anotamin 1(ANO1)。

胃腸道間質(zhì)瘤 (GIST) 是肉瘤（結(jié)締組織癌性腫瘤），原發(fā)于食管、胃或腸道壁內(nèi)的間充質(zhì)前體細(xì)胞。GIST 是消化道中最常見的肉瘤類型。大多數(shù) GIST 是由控制細(xì)胞生長的 C-KIT 基因突變引起的，有些則是由 PDGFRB 基因中的突變引起，該基因提供生成某種蛋白質(zhì)的說明。

GIST 可發(fā)生于遺傳綜合征患者。一種常見綜合征是 1 型神經(jīng)纖維瘤病。約一半這類腫瘤發(fā)生在胃部，一些發(fā)生在小腸，少數(shù)發(fā)生在食管、結(jié)腸和直腸。診斷時(shí)的平均年齡為 50 至 60 歲。曾為治療其他腫瘤而接受腹部放療的患者可能會在日后出現(xiàn)胃腸道間質(zhì)瘤。這類腫瘤通常生長緩慢，但有些腫瘤生長較快并會擴(kuò)散到其他部位（轉(zhuǎn)移）。GIST 的癥狀取決于腫瘤的位置，但可包括腹痛、出血、消化不良和少量進(jìn)食后有飽脹感。如果腫瘤長大到足以阻塞消化道，則可能發(fā)生嘔吐。對于胃腸道間質(zhì)瘤，最常見的標(biāo)記是 CD117（也稱為 KIT）、DOG1/TMEM16A和 CD34。這些標(biāo)記物在胃腸道間質(zhì)瘤中通常呈陽性，有助于疾病的確診。

Expression of DOG1 in GIST cell lines

 TMEM16A的結(jié)構(gòu)

已經(jīng)證明DOG1/TMEM16A具有8個(gè)跨膜結(jié)構(gòu)域，并且該通道以兩種CaCC蛋白的二聚體形式組裝。它的大而非選擇性的通道孔，或p環(huán)，位于第五和第六跨膜結(jié)構(gòu)域之間，它也允許除Cl以外的其他帶負(fù)電荷的離子滲透。DOG1在頭頸癌和食管癌中的擴(kuò)增以及在胃腸道間質(zhì)瘤（GIST）中的過表達(dá)與癌癥發(fā)展有關(guān)。

DOG1/TMEM16A在病理?xiàng)l件下細(xì)胞表達(dá)的多種調(diào)控機(jī)制

• 表皮生長因子受體（EGFR）信號通路：TMEM16A被證實(shí)可以激活EGFR和CAMK信號，從而促進(jìn)乳腺癌的進(jìn)展。在頭頸癌細(xì)胞中，TMEM16A和EGFR形成一個(gè)功能復(fù)合體，共同調(diào)節(jié)細(xì)胞增殖。

• 絲裂原活化蛋白激酶（MAPK）信號通路：TMEM16A的過表達(dá)可促進(jìn)頭頸鱗狀細(xì)胞癌的增殖，并伴隨ERK1/2的激活和細(xì)胞周期蛋白D1的誘導(dǎo)。此外，TMEM16A的過表達(dá)可激活膀胱癌細(xì)胞系中的Ras-Raf-MEK-ERK通路。

• 鈣調(diào)蛋白激酶II（CaMKII）信號通路：TMEM16A可被IP3R介導(dǎo)的Ca2+釋放激活，進(jìn)而影響感覺神經(jīng)元中的Ca2+儲存釋放。CaMKII還參與調(diào)節(jié)TMEM16A的活性，從而影響細(xì)胞增殖。

• 轉(zhuǎn)化生長因子-β（TGF-β）信號通路：TGF-β能夠下調(diào)上皮細(xì)胞中的TMEM16A蛋白和轉(zhuǎn)錄本水平，同時(shí)減少ICl,Ca。此外，TMEM16A的過表達(dá)可抑制TGF-β/smad3通路，改善心肌梗死后的心臟纖維化。

Signal transduction pathways involved in TMEM16A.

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