2025年7月17日,波士頓兒童醫(yī)院/哈佛大學醫(yī)學院周旭教授團隊與耶魯大學 Ruslan Medzhitov 教授團隊,在國際期刊Cell(IF:45.5)發(fā)表了題為“Regulation of inflammatory responses by pH-dependent transcriptional condensates”的研究性論文。該研究發(fā)現(xiàn),炎癥誘導的酸性組織環(huán)境能夠降低細胞內(nèi)環(huán)境酸堿度(pH),F(xiàn)irst發(fā)現(xiàn)了 BRD4 凝聚體可作為細胞內(nèi) pH 傳感器,轉錄因子BRD4凝聚體通過其富組氨酸的無序結構區(qū)(Intrinsically Disordered Region,IDR)感知細胞內(nèi)pH變化,進而改變轉錄凝聚體的相行為,從而以基因特異性表達方式調(diào)控巨噬細胞的炎癥強度。該機制表明,pH不僅是炎癥的結果,也可作為“信號開關”主動調(diào)控炎癥反應過程,揭示了細胞如何通過內(nèi)部生化狀態(tài)反饋控制免疫激活的過程。 這一發(fā)現(xiàn)為理解慢性炎癥、自身免疫及相關疾病的發(fā)生機制提供了全新視角(特定組織的狀態(tài)如何影響炎癥)。
炎癥對于維持體內(nèi)平衡以及保護組織和器官的完整性至關重要。然而,過度的炎癥反應可能會導致嚴重的組織損傷。炎癥反應的強度、持續(xù)時間和影響必須根據(jù)炎癥誘因的存在以及病理結果的程度進行調(diào)節(jié)。我們對于炎癥的保護作用和病理作用的諸多認識,都與炎癥反應如何影響器官功能有關。反之,我們對于特定組織的狀態(tài)如何影響炎癥反應,仍知之甚少。
該研究團隊聚焦于巨噬細胞——一種遍布組織、在炎癥反應中起橋梁作用的免疫細胞。研究發(fā)現(xiàn),在脂多糖(LPS)誘導的炎癥模型中,巨噬細胞會顯著下調(diào)胞內(nèi)pH(由約7.2降至6.6),伴隨炎癥基因表達發(fā)生大規(guī)模重塑。這種差異調(diào)控在不同LPS劑量和時間條件下均持續(xù)存在,表明酸性環(huán)境并非全局抑制炎癥,而是重構了反應譜系。具體而言,一類依賴BRD4的炎癥基因(如Il6, Il12b, Saa3)在酸性pH下被選擇性抑制,而另一些基因(如Ifnb1, Adm)則在酸性條件下被增強激活,血管活性介質(zhì)Edn1(血管收縮因子)與Adm(血管舒張因子)的相反調(diào)控模式,提示巨噬細胞可能根據(jù)微環(huán)境酸化程度協(xié)調(diào)血管反應,形成截然不同的炎癥反應“程序”。
通過轉錄組分析、染色質(zhì)可及性及組蛋白修飾檢測,研究者發(fā)現(xiàn)這種選擇性調(diào)控并非源于經(jīng)典的轉錄因子活性差異,而是由于酸性pH干擾了BRD4與其協(xié)同因子MED1所形成的轉錄凝聚體的組裝。進一步研究發(fā)現(xiàn),BRD4的內(nèi)在無序區(qū)(IDR)富含組氨酸(histidine),而該氨基酸在pH 6.5時易被質(zhì)子化,從而改變其電荷狀態(tài)并破壞BRD4的液-液相分離能力,最終解體其凝聚體結構。更重要的是,將組氨酸簇模塊化插入其他蛋白中,也能賦予其酸性響應能力,顯示出該機制的通用性。
BRD4轉錄凝聚體是pH感應器
鑒于BRD4在多種細胞類型中的廣泛表達和關鍵作用,作者調(diào)查了pH依賴性凝集是否是不同細胞類型和物種中的普遍現(xiàn)象。作者觀察到,小鼠和人類原代巨噬細胞,以及間質(zhì)和上皮細胞系,均表現(xiàn)出BRD4凝集的pH依賴性調(diào)節(jié)(下圖I)。特別地,來自外周血單核細胞的人巨噬細胞中的BRD4和MED1顯示出強的pH依賴性(下圖J和K)。值得注意的是,不同細胞類型可能對細胞外pH的敏感性不同,并在酸性環(huán)境下in vivo表現(xiàn)出細胞類型依賴性響應。此外,作者發(fā)現(xiàn)其他類型的核凝集物,如RNA顆粒和應激顆粒,對本研究中考察的pH條件不敏感(下圖L)。因此,BRD4凝集物的pH感知建立了整合細胞外和細胞內(nèi)環(huán)境以調(diào)節(jié)炎癥反應及更廣泛過程的特定機制。
總之。該研究系統(tǒng)探索了巨噬細胞是否通過感知組織酸化來調(diào)控炎癥反應。研究團隊揭示了酸性 pH 以基因特異性的方式重塑了巨噬細胞的炎癥反應。他們發(fā)現(xiàn),哺乳動物的轉錄因子 BRD4 是一種細胞內(nèi) pH 傳感器。酸性 pH 通過富含組氨酸的內(nèi)在無序區(qū)破壞了含 BRD4 和 MED1 的轉錄凝聚體。至關重要的是,巨噬細胞內(nèi) pH 的降低對于在體外和體內(nèi)的調(diào)控轉錄凝聚體而言是必要且充分的,其作為負反饋機制來調(diào)控炎癥反應。其First提出“轉錄凝聚體—pH感應—炎癥調(diào)控”的完整調(diào)控環(huán)路,闡明了細胞如何根據(jù)微環(huán)境狀態(tài)調(diào)整炎癥反應的質(zhì)量和幅度。其發(fā)現(xiàn)為慢性炎癥、自身免疫性疾病、癌癥等酸性微環(huán)境相關疾病提供了潛在靶點。
該研究的核心發(fā)現(xiàn):
1.酸性 pH 調(diào)控巨噬細胞中基因特異性的炎癥反應;
2.pH 通過染色質(zhì)重塑和轉錄回路控制炎癥程序;
3.細胞內(nèi) pH 通過富含組氨酸的內(nèi)在無序區(qū)(IDR)調(diào)控 BRD4 轉錄凝聚體;
4.炎癥會降低細胞內(nèi) pH,并破壞 BRD4 凝聚體作為反饋機制。
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原始文獻:《Cell》:巨噬細胞中基因特異性的炎癥反應受到酸性PH調(diào)控
Wu, Zhongyang et al. Regulation of inflammatory responses by pH-dependent transcriptional condensates. Cell, July 17, 2025.
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