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康寧認證實驗室：方法學、全合成及工業(yè)相關靶標制備的典型實例綜述Ⅱ

來源：康寧反應器技術有限公司 2025年07月30日 10:32

研究背景：

“Phosphorus mirabilis”，拉丁語意為“奇跡般的光明使者”，這是1669年德國商人Brand在尋找點金石時偶然發(fā)現的白色發(fā)光物質——磷的最初稱謂。

磷，這個與氮同族的非金屬元素，不僅是構成生命（如DNA, RNA, ATP及細胞膜磷脂）不可或缺的核心元素，其衍生物更是在現代化學工業(yè)中扮演著舉足輕重的角色，比如：

農用化學品：約95%的磷用于生產化肥，支撐著全球農業(yè)。但磷礦石的不可再生性也引發(fā)了對“磷峰值”和可持續(xù)利用的深切關注。
醫(yī)藥與材料：從抗HIV藥物、骨質疏松治療劑到高血壓藥物，再到著名的Wittig烯化、Arbuzov反應、Staudinger反應、Mitsunobu反應等經典反應的試劑，以及各種有機金屬配合物的配體，有機磷化合物的身影無處不在。

圖 1多種具有研究價值的天然與合成有機磷化合物化學結構

康寧歐洲認證實驗室，來自比利時列日大學 Jean-Christophe M. Monbaliu 教授團隊在 European Journal of Organic Chemistry 上發(fā)表了一篇題為 "Continuous Flow Organophosphorus Chemistry" 的重要綜述 (Very Important Paper)，系統(tǒng)總結了連續(xù)流動有機磷化學的最新進展。

小編從眾多案例中精挑細選，整理出一些經典案例，期待與大家共同分享與交流。今天繼續(xù)為大家介紹第二篇章：有機磷化合物的連續(xù)流動合成。

點擊前文回顧：

第一篇章：有機磷化合物的連續(xù)流動合成

有機磷試劑介導的連續(xù)流動反應

本章討論由有機磷衍生物促進的連續(xù)流動反應。本節(jié)結構分為四個主要小節(jié)，即膦、亞膦酸酯、膦酸酯和膦酸介導的轉化反應。最后一節(jié)回顧了二苯基膦酰疊氮化物（DPPA）作為疊氮化試劑在連續(xù)工藝中的制備與應用。

膦試劑介導的反應

Mitsunobu反應：Eli Lilly公司報道了利用流動技術進行Mitsunobu反應，作為抗抑郁藥氟西汀合成的關鍵步驟，實現了高效和高產率。

圖11基于Mitsunobu反應的氟西汀連續(xù)流生產工藝

還原反應：TCEP作為還原劑，在微流控條件下用于多肽的天然化學連接（NCL），高效制備環(huán)肽。

圖12 采用TCEP作為還原劑的連續(xù)流天然化學連接法合成環(huán)肽工藝

亞磷酸酯介導的反應

還原反應：在抗抑郁與麻醉劑氯胺酮(Ketamine)的流動合成中，其關鍵羥基化步驟利用P(OEt)3作為還原劑，在O2/堿性條件下將酮轉化為α-羥基酮，整個多步過程可在流動體系中串聯完成。

圖13 (a) 采用P(OEt)3作為還原劑的酮類化合物還原反應體系MB代表氫氧化物或醇鹽堿，M為對應抗衡離子 (b) 用于制備API氯胺酮及其衍生物的連續(xù)流可串聯羥基化工藝

膦酸酯介導的反應

Horner-Wadsworth-Emmons (HWE)烯化：流動條件下，從醛/酮和膦酸酯制備烯烴。在(-)-奧司他韋全合成中應用了多米諾邁克爾-分子內霍納爾-沃茲沃思-埃蒙斯反應。

圖14用于制備奧司他韋(-)的全串聯連續(xù)流工藝，包含多米諾Michael-分子內HWE反應

Seyferth-Gilbert同系化：利用Ohira-Bestmann試劑，在流動條件下將醛轉化為炔烴，并可與疊氮化物進行Huisgen環(huán)加成串聯制備三氮唑，體系中集成固定化清除劑簡化純化。

圖15 (a) 采用Ohira-Bestmann試劑制備炔烴衍生物的連續(xù)流系統(tǒng) (b) 以醛為起始原料、使用Ohira-Bestmann試劑制備三唑類化合物的連續(xù)流工藝 (c) 以醇為起始原料、使用Ohira-Bestmann試劑制備三唑類化合物的連續(xù)流工藝

磷酸介導的反應

2011年，Belder等人研究了在微流控條件下采用手性磷酸催化劑實現不對稱有機催化的應用。該微流控裝置還具備在線對映體分離及在線質譜（MS）分析功能。該系統(tǒng)實現了多種手性催化劑在不對稱合成中的快速篩選。

圖16有機催化的Mannich反應集成于帶有在線電泳及后續(xù)質譜檢測的微芯片中

二苯基磷酰疊氮 (DPPA) 的制備與應用

DPPA的制備：Jensen課題組開發(fā)了DPPA的連續(xù)流動安全制備方法，采用DPPCl與NaN3在相轉移催化劑作用下的兩相反應，結合在線紅外監(jiān)測和膜分離器，日產量可達6kg。

圖17紅外監(jiān)控連續(xù)流法制備二苯基磷酰疊氮化物

DPPA的應用 (Curtius重排)：流動條件下，羧酸與DPPA反應生成酰基疊氮，原位熱解發(fā)生Curtius重排得到異氰酸酯，再被親核試劑捕獲生成氨基甲酸酯、脲等。

圖18采用二苯基磷酰疊氮化物作為疊氮化試劑的連續(xù)流Curtius重排反應制備氨基甲酸酯、脲類及氨基脲衍生物

該策略被廣泛應用于多種藥物中間體和活性分子的合成，如乙酰輔酶A羧化酶抑制劑前體、Bromosporine類似物前體、PARP-1抑制劑、CCR1拮抗劑等，流動化學極大地提升了這類高危反應的安全性。

展望：機遇與挑戰(zhàn)并存

有機磷化學的重要性不言而喻，從基礎研究到工業(yè)應用，其觸角已延伸至國計民生的方方面面。連續(xù)流動化學以其獨特的優(yōu)勢，正在為這個經典領域注入新的活力：

更安全、更高效、更綠色的合成路線成為可能。
復雜分子和API的合成有望實現模塊化、自動化和智能化生產。
高危、不穩(wěn)定試劑和中間體的處理變得更加可控。
新反應條件的探索和工藝優(yōu)化速度加快。
它不僅是化學家工具箱中的又一利器，更是推動有機磷化學走向更高效、更安全、更可持續(xù)未來的關鍵技術之一。我們期待未來有更多突破性的研究成果涌現！

參考文獻：

Eur. J. Org. Chem., 2020: 5236-5277.

doi:10.1002/ejoc.202000430

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