引言

蛋白激酶（Protein Kinases）在細胞激活過程中扮演著至關重要的角色，特別是在信號轉導和免疫應答中。它們通過磷酸化作用調節(jié)蛋白質活性，從而影響細胞的生長、分化、代謝和凋亡等關鍵過程。鑒于蛋白激酶在細胞功能中的廣泛作用，特別是它們在免疫介導疾病和癌癥中的重要作用，蛋白激酶已成為藥物開發(fā)的重要靶點。

蛋白激酶是一類能夠催化蛋白質磷酸化反應的酶，它們將ATP或GTP的γ-磷酸基團轉移到蛋白質底物的羥基或酚羥基上，從而改變底物的活性或功能。根據底物氨基酸殘基的偏好性，蛋白激酶可分為絲氨酸/蘇氨酸激酶、酪氨酸激酶和雙重特異性激酶（既能磷酸化絲氨酸/蘇氨酸，又能磷酸化酪氨酸）。人類基因組編碼超過518種蛋白激酶，占所有基因的1.7%，是細胞信號轉導和調控的核心元件。

蛋白激酶在免疫細胞信號轉導中的作用

免疫細胞（如T細胞、B細胞和先天免疫細胞）表達多種細胞因子受體和免疫識別受體，這些受體通過磷酸化觸發(fā)細胞激活的初始步驟。在免疫細胞信號轉導中，主要的激酶包括受體酪氨酸激酶（RTKs）、受體絲氨酸激酶、非受體酪氨酸激酶（如Janus激酶JAKs、SRC家族激酶、SYK和TEC家族激酶）以及下游的絲氨酸/蘇氨酸激酶。這些激酶通過復雜的信號網絡調節(jié)免疫細胞的激活和功能。

主要激酶類別和免疫受體信號傳導

T 細胞、B 細胞和先天免疫細胞表達的關鍵免疫受體包括不同類別的細胞因子受體和多鏈免疫識別受體。僅顯示下游通路的子集，參與免疫受體信號傳導的主要激酶包括：受體酪氨酸激酶、受體絲氨酸激酶、非受體酪氨酸激酶，如 Janus 激酶 (JAK) 和 SRC（如 LYN）、SYK 和 TEC（如 BTK）酪氨酸激酶家族，以及更大的下游絲氨酸-蘇氨酸激酶組。

JAK家族激酶抑制劑

Janus激酶（JAKs）是非受體酪氨酸激酶，與細胞因子受體結合并磷酸化這些受體以及信號轉導子和轉錄激活子（STATs），從而誘導基因表達。由于JAKs在細胞因子信號轉導中的核心作用，JAK抑制劑已成為治療多種自身免疫和過敏性疾病有效手段。例如，托法替布和魯索替尼等JAK抑制劑已被批準用于類風濕性關節(jié)炎、銀屑病和潰瘍性結腸炎等疾病的治療。

TEC家族激酶抑制劑

TEC家族激酶（如Bruton's酪氨酸激酶BTK）在抗原受體信號轉導中起關鍵作用。BTK抑制劑如伊布替尼已被批準用于治療多種血液系統惡性腫瘤和移植物抗宿主?。℅VHD）。這些抑制劑通過抑制BTK的磷酸化活性，阻斷B細胞受體（BCR）信號通路的激活，從而抑制B細胞的增殖和活化。

ABL激酶抑制劑

ABL激酶抑制劑的發(fā)展是激酶靶向療法的早期里程碑。ABL激酶抑制劑伊馬替尼（格列衛(wèi)）于2000年代初獲批用于慢性髓系白血?。–ML）的治療。伊馬替尼通過與BCR-ABL融合蛋白結合并抑制其激酶活性，顯著降低了CML患者骨髓中BCR-ABL細胞的比例，并延長了患者的生存期。然而，隨著疾病的進展，部分患者會出現伊馬替尼耐藥，這促使了第二代（如尼洛替尼和達沙替尼）和第三代（如普納替尼和博舒替尼）ABL激酶抑制劑的開發(fā)。

蛋白激酶藥物的20年

癌癥和免疫介導疾病的主要蛋白激酶抑制劑藥物的批準時間表

時間表列出了批準年份和適應癥，從環(huán)孢菌素獲批用于同種異體移植（1989 年)開始，到 JAK 抑制劑（JAKinibs）獲批用于免疫介導疾病至今。

已批準用于治療炎癥性疾病、惡性腫瘤和血液病的激酶抑制劑藥物

AA,斑禿；AD,特應性皮炎；ALL,急性淋巴細胞白血??；AS,強直性脊柱炎；ASM,晚期系統性肥大細胞增多癥；BTK,布魯頓酪氨酸激酶；CLL,慢性淋巴細胞白血??；CML,慢性粒細胞白血病；CSF1R,集落刺激因子1 受體；ET,原發(fā)性或后原發(fā)性血小板減少癥；GCT,巨細胞瘤；GIST,胃腸道間質瘤；GVHD,移植物抗宿主?。籋ES,嗜酸細胞增多癥；ILD,間質性肺病；IPF,特發(fā)性肺纖維化；ITP,特發(fā)性血小板減少癥；JAK,Janus  激酶；JIA,幼年特發(fā)性關節(jié)炎；MAPK,絲裂原活化蛋白激酶；MCL,套細胞淋巴瘤；MF,骨髓纖維化；MZL,邊緣區(qū)白血病；PDGFR,血小板衍生的生長因子受體；PP,原發(fā)性紅細胞增多癥；PRV,真性紅細胞增多癥；PsA,銀屑病關節(jié)炎；PT,原發(fā)性血小板增多癥；PV,尋常型天皰瘡；RA,類風濕性關節(jié)炎；ROCK,RHO  相關卷曲?卷曲蛋白激酶；RSK,受體絲氨酸激酶；RTK,受體酪氨酸激酶；SLL,小淋巴細胞白血??；SYK,脾酪氨酸激酶；TGFβR,轉化生長因子-β受體；UC,潰瘍性結腸炎；WM,瓦爾登斯特倫巨球蛋白血癥。

結語

激酶藥物的適應癥已經擴展到多種疾病，包括免疫抑制、炎癥、自身免疫性疾病、阿爾茨海默病、帕金森病等。未來20年，腫瘤將繼續(xù)主導激酶藥物的發(fā)現領域，同時，腫瘤基質微環(huán)境和免疫生物學的作用將成為重點研究領域。

隨著對蛋白激酶功能和調控機制的深入理解，新型激酶抑制劑的開發(fā)將繼續(xù)成為主要增長領域。這包括針對特定激酶的抗體藥物偶聯（ADC）和雙特異性抗體的開發(fā)，例如強生的MET/EGFR雙抗Amivantamab。

全球制藥公司約有30%的研發(fā)支出集中在激酶抑制劑的開發(fā)上，激酶療法的市場每年約有200億美元，預計今后將持續(xù)增加。目前全球已有208款蛋白激酶抑制劑藥物獲批，處于注冊期即將上市的有120款，顯示出這一領域的強勁增長勢頭。

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