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摘要：研究團隊將蛋白質組學、代謝組學、脂質組學、翻譯后修飾與基因組學和轉錄組學分析結合起來，對高級別膠質瘤進行了全面分析。
膠質母細胞瘤（GBM）及其他高級別的星形細胞瘤是最為常見且致命的腦部腫瘤，盡管經(jīng)過了幾十年的基因組分析，其5年生存率仍徘徊在5%以下。
近日，由圣路易斯華盛頓大學、太平洋西北國家實驗室等機構領導的研究團隊將蛋白質組學、代謝組學、脂質組學、翻譯后修飾與基因組學和轉錄組學分析結合起來，對高級別膠質瘤進行了全面分析，以揭示驅動癌癥的多尺度調控相互作用。
這篇題為“Multi-scale signaling and tumor evolution in high-grade gliomas”的論文于7月8日發(fā)表在《Cancer Cell》雜志上。
圖1 高級別膠質瘤的多尺度信號傳導與腫瘤演變
研究團隊此次以兩種膠質瘤為對象，研究了腫瘤進展和復發(fā)的分子特征。這兩種膠質瘤分別為IDH野生型的膠質母細胞瘤和IDH突變型的4級星形細胞瘤。IDH基因編碼異檸檬酸脫氫酶，參與細胞代謝。
他們采集了200例患者的樣本，并提取了當前分子分析可獲得的幾乎所有信息，如DNA測序、甲基化狀態(tài)、RNA表達、蛋白質組圖譜和代謝狀態(tài)。通過計算分析，他們探索了膠質瘤在不同生物學背景下的分子特征，比如是否存在特定突變或腫瘤進展情況。
這項研究的優(yōu)勢之一是其中53個樣本是縱向的，這意味著研究人員可以將同一患者的原發(fā)腫瘤樣本和復發(fā)后采集的樣本進行配對。這種分析可幫助他們觀察腫瘤在真實世界中的演化。
結果表明，腫瘤的演化使得惡性細胞下調了細胞周期和DNA修復機制相關基因的表達。對腫瘤微環(huán)境的分析也顯示了復發(fā)腫瘤的差異，負責特化功能的細胞類型（比如組成血管的細胞）的貢獻不同。研究還精確描述了與復發(fā)疾病相關的遺傳和表觀遺傳事件。
圖2 研究對象、技術平臺和檢測概述
除此之外，深入分析還有助于全面描述其他過程在腫瘤進展和復發(fā)中的作用，包括反式效應（基因作用于遠端的分子）以及蛋白質翻譯后修飾，比如糖基化（破壞正常的蛋白質相互作用）和磷酸化（讓蛋白質激活或失活）。
有意思的是，許多復發(fā)腫瘤具有共同的分子特征。這些相似的特征為今后的研究提供了線索，其中一些有望成為預防膠質瘤患者疾病復發(fā)的臨床靶點。
具體來說，研究人員在膠質瘤中發(fā)現(xiàn)了13個高度改變的驅動基因，并強調了PTPN11在IDH突變型4級星形細胞瘤中的核心作用。他們發(fā)現(xiàn)，60%以上的4級星形細胞瘤通過PTPN11突變或PTPN11磷酸化改變，形成了以PTPN11為中心的信號傳導樞紐，表明PTPN11上不同的磷酸化位點具有不同的調控作用。
總的來說，這項研究鑒定出攜帶不同驅動基因突變的腫瘤的共同特征，凸顯了促進腫瘤的信號傳導事件的復雜性。研究人員認為，對共同調控網(wǎng)絡的鑒定有望為治療干預提供更多靶點，但還有待進一步的功能驗證研究。
參考資料
[1] Multi-scale signaling and tumor evolution in high-grade gliomas
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