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聚焦靶點(diǎn)BRAF——BRAF相關(guān)突變細(xì)胞強(qiáng)勢(shì)登場(chǎng)
Background
BRAF屬于RAF家族，RAF-家族包含3個(gè)成員，其中還有ARFA基因以及CRAF基因。BRAF是最重要的原癌基因之一，負(fù)責(zé)編碼一個(gè)傳遞細(xì)胞信號(hào)的RAF激酶蛋白，該蛋白屬于RAS-RAF-MEK-ERK信號(hào)通路（即MAPK/ERK通路）的一部分。
BRAF基因改變?yōu)锽RAF突變、BRAF激酶區(qū)復(fù)制和BRAF融合三種。BRAF突變最初在黑色素瘤中發(fā)現(xiàn)，隨后在結(jié)直腸癌、甲狀腺乳頭狀癌和肺癌等多種腫瘤中檢測(cè)出BRAF突變。在中國(guó)人群中肺癌BRAF KDD比例為0.03%，BRAF融合的比例為0.04%。在NSCLC中，BRAF激酶區(qū)復(fù)制（BRAF KDD）和BRAF融合比較罕見(jiàn)，不到0.5%，BRAF突變率為1.5%~5.5%，其中以BRAF V600突變最為常見(jiàn)，占所有BRAF突變類型的30%~50%。BRAF突變是晚期NSCLC患者的不良預(yù)后因子之一。
BRAF突變根據(jù)活化的機(jī)制不同，分為三種類型：
1. Ⅰ類BRAF基因改變(BRAF V600 D/E/K/R/M突變)，可導(dǎo)致強(qiáng)烈激活BRAF激酶活性，對(duì)EGFR靶向治療不敏感，對(duì)BRAF單體抑制劑（達(dá)拉非尼，維羅非尼和康奈非尼）或MEK抑制劑（曲美替尼，比美替尼和考比替尼）或二者聯(lián)合方案敏感 。
2. Ⅱ類BRAF基因改變 ( K601、L597、G464 和 G469等以及BRAF激酶區(qū)復(fù)制和BRAF融合），不需要依賴RAS的表達(dá)激活，對(duì)BRAF二聚體抑制劑（Lifirafenib，LY3009120和LXH254）或MEK抑制劑或二者聯(lián)合方案敏感。
3. Ⅲ類BRAF基因改變（G466、N581、D594 和 D596等），該類突變使BRAF失去激酶活性，需要依賴上游RAS的表達(dá)激活，BRAF抑制劑±MEK抑制劑或BRAF二聚體抑制劑±MEK抑制劑或MEK抑制劑無(wú)效，可能對(duì)EGFR單抗敏感。
研發(fā)現(xiàn)狀
BRAF作為抗腫瘤治療中一個(gè)熱門的分子靶點(diǎn)，盡管目前已有20多項(xiàng)臨床研究正在進(jìn)行中，但是其中Ⅱ、Ⅲ期研究仍然較少，高效的靶點(diǎn)抑制劑值得進(jìn)一步探索。對(duì)于甲狀腺腫瘤、非小細(xì)胞等腫瘤患者來(lái)說(shuō)，成為了常見(jiàn)以及必須檢測(cè)的突變基因，可見(jiàn)其重要性。
靶向抑制BRAF蛋白的藥物，目前根據(jù)其作用機(jī)制分為2類，一類是廣譜的RAF激酶抑制劑，對(duì)RAF各亞型、其他激酶如KIT、血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子受體(VEGFR)等也有抑制，具有抗腫瘤及抗血管生成作用，對(duì)于BRAF的突變體的類型無(wú)特殊要求。例如索拉菲尼(Sorafenib)。
第二類是BRAF V600E抑制劑，對(duì)BRAF尤其是BRAF V600E有很高的抑制活性,代表為威羅菲尼、達(dá)拉菲尼、康奈菲尼等。
針對(duì)該突變目前已有多種藥物可用，但是更精準(zhǔn)的靶向藥物還在研發(fā)中，開(kāi)發(fā)新型 BRAF 及 MEK 抑制劑、靶向聯(lián)合免疫治療、EGFR-TKI 聯(lián)合 D+T 三靶治療獲得性 BRAF V600E 突變等是未來(lái)努力的方向。
而對(duì)于BRAF基因融合突變驅(qū)動(dòng)的肺癌，目前仍缺乏有效治療方式。
BRAF靶點(diǎn)藥物細(xì)胞篩選模型
針對(duì)BRAF靶點(diǎn)藥物開(kāi)發(fā)研究的需求，科佰開(kāi)發(fā)了多種BRAF靶點(diǎn)相關(guān)的藥篩細(xì)胞模型，模擬體內(nèi)相關(guān)作用機(jī)理，可快速便捷篩選候選藥物、體外活性檢測(cè)以及放行階段的QC檢測(cè)。
部分細(xì)胞sanger測(cè)序結(jié)果展示
Figure 1. Sanger of different BRAF cells.
Figure 2. CTG proliferation assay of different BRAF cells.
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