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Nature子刊：細(xì)胞中的線粒體“泄漏”了，是如何讓我們生病的
摘要：新發(fā)現(xiàn)可能會(huì)為類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎、狼瘡和其他炎癥性疾病提供更好的治療方法。
研究人員已經(jīng)發(fā)現(xiàn)，我們細(xì)胞的動(dòng)力之源——線粒體如果"泄漏 "，是如何驅(qū)動(dòng)紅斑狼瘡和類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎等疾病的有害炎癥的。科學(xué)家們也許能夠利用這些發(fā)現(xiàn)來開發(fā)更好的治療這些疾病的方法，提高我們抵抗病毒的能力，甚至延緩衰老。
這項(xiàng)新發(fā)現(xiàn)揭示了遺傳物質(zhì)是如何從被稱為線粒體的細(xì)胞電池中逃逸出來，并促使身體啟動(dòng)破壞性免疫反應(yīng)的。通過開發(fā)針對(duì)這一過程的治療方法，醫(yī)生可能有一天能夠阻止有害的炎癥，防止它對(duì)我們身體造成傷害。
圖1 線粒體DNA復(fù)制應(yīng)激觸發(fā)類核處置的促炎內(nèi)體途徑
SIFI復(fù)合物在神經(jīng)退行性變中的作用
“當(dāng)線粒體不能正確地復(fù)制它們的遺傳物質(zhì)時(shí)，它們會(huì)試圖消除它。然而，如果這種情況發(fā)生得太頻繁，細(xì)胞不能處理掉所有的這些物質(zhì)，就會(huì)引起炎癥，而過多的炎癥會(huì)導(dǎo)致疾病，包括自身免疫性疾病和慢性疾病，現(xiàn)在我們開始了解這種炎癥是如何開始的，我們可能能夠阻止這一過程，最終目標(biāo)是限制炎癥和治療疾病?！备ゼ醽喆髮W(xué)醫(yī)學(xué)院的研究員Laura E. Newman博士說。
為炎癥提供動(dòng)力
線粒體有自己的一套遺傳物質(zhì)，與作為我們細(xì)胞操作指令的DNA分開。科學(xué)家們已經(jīng)知道，這種線粒體DNA (mtDNA)可以逃逸到我們的細(xì)胞中并引起炎癥。但直到現(xiàn)在，究竟是什么導(dǎo)致了這一現(xiàn)象一直是個(gè)謎。
索爾克研究所Gerald Shadel博士說:“我們知道m(xù)tDNA正在從線粒體中逃逸，但如何逃逸還不清楚。利用成像和細(xì)胞生物學(xué)方法，我們能夠追蹤mtDNA從線粒體中移出的途徑的步驟，我們現(xiàn)在可以嘗試通過治療干預(yù)來預(yù)防由此產(chǎn)生的炎癥?！?/div>
圖2 TFAM結(jié)合的類核存在于TFAM敲除和HSV-1 UL12.5擴(kuò)增細(xì)胞的線粒體外
Shadel和Newman（當(dāng)時(shí)是Shadel實(shí)驗(yàn)室的博士后研究員），利用復(fù)雜的成像技術(shù)來確定泄漏的線粒體內(nèi)部發(fā)生了什么。他們發(fā)現(xiàn)，泄漏是由mtDNA復(fù)制中的故障引發(fā)的。這引起了蛋白質(zhì)團(tuán)塊的積累，引起了類核。
為了解決這個(gè)問題，含有有缺陷線粒體的細(xì)胞開始將多余的類核輸出到細(xì)胞垃圾桶中。但是科學(xué)家們發(fā)現(xiàn)，被稱為核內(nèi)體（endosomes）的垃圾桶可能會(huì)被大量的碎片淹沒。這些負(fù)擔(dān)過重的核內(nèi)體通過向細(xì)胞釋放mtDNA做出反應(yīng)——簡(jiǎn)而言之，垃圾桶溢出。
圖2 TFAM結(jié)合的類核存在于TFAM敲除和HSV-1 UL12.5擴(kuò)增細(xì)胞的線粒體外
“當(dāng)我們看到mtDNA離開線粒體后位于一個(gè)神秘的膜結(jié)構(gòu)中時(shí)，我們?nèi)〉昧司薮蟮耐黄啤Ｔ诮M裝了所有的拼圖后，我們意識(shí)到這個(gè)結(jié)構(gòu)是一個(gè)核內(nèi)體，這一發(fā)現(xiàn)最終使我們意識(shí)到mtDNA正在被處理，在這個(gè)過程中，一些mtDNA泄露了出來?！?/div>
科學(xué)家們確定，細(xì)胞對(duì)這些有害廢物的反應(yīng)是將類核標(biāo)記為外來DNA，就像病毒一樣，并啟動(dòng)免疫反應(yīng)，導(dǎo)致有害的炎癥。
“使用我們尖(空)端的成像工具來探測(cè)線粒體動(dòng)力學(xué)和mtDNA釋放，我們已經(jīng)發(fā)現(xiàn)了一種全新的mtDNA釋放機(jī)制，我們迫不及待地想問很多后續(xù)問題，比如細(xì)胞器之間的其他相互作用如何控制先天免疫途徑，不同的細(xì)胞類型如何釋放mtDNA，以及我們?nèi)绾伟邢蜻@種新途徑來減少疾病和衰老期間的炎癥。”
Newman在弗吉尼亞大學(xué)醫(yī)學(xué)院細(xì)胞生物系的新職位上繼續(xù)尋找這些答案。她說:“我們想了解這個(gè)過程被激活的生理和疾病背景。”“例如，許多病毒在感染過程中攻擊線粒體，所以我們將測(cè)試線粒體是否故意使用這一途徑來對(duì)入侵的病毒發(fā)出警報(bào)，以及過度依賴這一途徑來抵抗感染是否會(huì)在以后引發(fā)慢性疾病?！?/div>
參考資料
[1] Mitochondrial DNA replication stress triggers a pro-inflammatory endosomal pathway of nucleoid disposal
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