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Nature Immunology：利用CD3多樣性來(lái)解決CAR-T耗竭問(wèn)題
摘要：最近，德國(guó)弗萊堡大學(xué)的研究人員利用CD3多樣性來(lái)優(yōu)化CAR-T細(xì)胞，在臨床前動(dòng)物模型中可防止T細(xì)胞耗竭，從而顯著提高治療效果。
當(dāng)化療等其他治療方法都不成功時(shí)，CAR-T細(xì)胞療法是許多血癌、骨髓癌或淋巴癌患者的最后希望。這種療法安全有效，但限制因素在于治療過(guò)程中使用的細(xì)胞很快就會(huì)達(dá)到耗竭狀態(tài)。
最近，德國(guó)弗萊堡大學(xué)的研究人員利用CD3多樣性來(lái)優(yōu)化CAR-T細(xì)胞，在臨床前動(dòng)物模型中可防止這種耗竭，從而顯著提高治療效果。這項(xiàng)研究結(jié)果于11月6日發(fā)表在《Nature Immunology》雜志上。
圖1 利用CD3多樣性優(yōu)化CAR T細(xì)胞
CAR-T細(xì)胞是個(gè)性化的癌癥療法之一，自2018年開(kāi)始一直在歐洲的專業(yè)醫(yī)院使用。這種復(fù)雜的療法是從癌癥患者的血液中提取免疫細(xì)胞，更準(zhǔn)確地說(shuō)是T細(xì)胞，在實(shí)驗(yàn)室里用嵌合抗原受體（CAR）對(duì)其進(jìn)行遺傳改造，然后重新輸注到患者體內(nèi)。這種受體可以幫助T細(xì)胞識(shí)別并殺死癌細(xì)胞。因此，這種療法利用人體自身的細(xì)胞來(lái)徹(空格)底清除癌癥。
CAR的功能就像一個(gè)傳感器，T細(xì)胞用它來(lái)識(shí)別癌細(xì)胞特(空格)有的表面特征。與天然的T細(xì)胞受體（TCR）相比，合成的CAR含有部分元件，但其結(jié)構(gòu)大大簡(jiǎn)化。CD3分子作為T細(xì)胞共受體，與TCR非共價(jià)結(jié)合，負(fù)責(zé)細(xì)胞內(nèi)信號(hào)傳導(dǎo)。它由四條不同的多肽鏈組成：ε、γ、δ和ζ。
通訊作者、弗萊堡大學(xué)的Susana Minguet教授解釋說(shuō)：“FDA批準(zhǔn)的CAR都使用所謂的ζ鏈，一旦CAR與癌細(xì)胞表面結(jié)合，就會(huì)觸發(fā)T細(xì)胞的強(qiáng)烈激活。T細(xì)胞受體的其他三種信號(hào)鏈（CD3ε、CD3γ和CD3δ）是否也能用于CAR，目前還沒(méi)有研究?！?/div>
圖2 含有CD3δ/ε/γICD的CAR優(yōu)于含有ζ的CAR
在這項(xiàng)新研究中，研究人員制造了四種類型的CAR-T細(xì)胞，每種細(xì)胞表達(dá)的CAR分別帶有一種信號(hào)鏈，然后在白血病小鼠模型中進(jìn)行了測(cè)試。令人驚訝的是，臨床應(yīng)用的CAR-T細(xì)胞所用的ζ鏈在抗腫瘤效果上不如其他三種信號(hào)鏈。在白血病模型中，另外三種結(jié)構(gòu)域消除癌細(xì)胞的效果明顯更好。
圖2 含有CD3δ/ε/γICD的CAR優(yōu)于含有ζ的CAR
研究人員對(duì)這一結(jié)果的解釋是，盡管ζ鏈向細(xì)胞傳遞了強(qiáng)烈的激活信號(hào)，但這也會(huì)導(dǎo)致細(xì)胞迅速耗竭。“這就好比我們讓細(xì)胞以最快的速度跑一場(chǎng)超級(jí)馬拉松，” Minguet解釋說(shuō)?！跋啾戎?，在新研究中表現(xiàn)最佳的δ鏈在激活T細(xì)胞的同時(shí)觸發(fā)抑制信號(hào)。這就讓免疫細(xì)胞以最佳的速度運(yùn)行?！?/div>
弗萊堡大學(xué)的Wolfgang Schamel總結(jié)道：“我們的研究結(jié)果表明，使用其他信號(hào)結(jié)構(gòu)域的CAR可以減輕或避免現(xiàn)有CAR-T細(xì)胞療法的缺點(diǎn)?！币虼?，研究人員得出結(jié)論，開(kāi)發(fā)新的CAR療法時(shí)應(yīng)考慮能夠?qū)崿F(xiàn)更平衡的免疫反應(yīng)的策略。
參考資料
[1] Harnessing CD3 diversity to optimize CAR T cells
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