BL-B01D1由一種針對(duì)EGFR/HER3的四價(jià)雙特異性抗體（SI-B001）、一種組織蛋白酶B可切割連接子和一種新型拓?fù)洚悩?gòu)酶1抑制劑（Ed-04）組成，后者是生物堿喜樹(shù)堿的衍生物，可驅(qū)動(dòng)細(xì)胞周期阻滯在S期和隨后的凋亡。

EGFR是治療非小細(xì)胞肺癌的著名靶點(diǎn)，目前針對(duì)其的小分子抑制劑已經(jīng)開(kāi)發(fā)到第四代，并沒(méi)有徹底解決耐藥性問(wèn)題。如果一個(gè)不行就再一個(gè)HER3形成雙特異抗體，HER3優(yōu)先與EGFR或HER2二聚，誘導(dǎo)受體對(duì)的構(gòu)象變化和一系列磷酸化事件，誘導(dǎo)信號(hào)級(jí)聯(lián)的激活，促進(jìn)細(xì)胞存活和增殖。EGFR/HER3這兩個(gè)靶點(diǎn)在實(shí)體瘤中發(fā)生率較高，可覆蓋更多人群。這種雙特異抗體是非常精確的導(dǎo)彈，然后再加一個(gè)彈藥——一個(gè)小分子藥物做成ADC！

BL-B01D1來(lái)源于SI-B001四價(jià)雙特異性抗體，SI-B001又稱為SI-1X6.4，專利CN116490523A描述了采用Octet® 非標(biāo)記分子互作系統(tǒng)高通量的分析與準(zhǔn)確的表征SI-1X6.4的結(jié)合活性。雙抗的設(shè)計(jì)與結(jié)合活性的選擇取決于靶點(diǎn)的性質(zhì)，以及要想呈現(xiàn)怎么樣的需求，以此設(shè)計(jì)合適的雙抗結(jié)構(gòu)來(lái)開(kāi)發(fā)ADC。

SI-1X6.4與EGFR結(jié)合具有高親和力（KD=5.38nM），而與HER3的結(jié)合為低親和力(KD=117nM)。由于許多腫瘤細(xì)胞中過(guò)度表達(dá)EGFR或HER2而非HER3，因此與HER3較低的親和力，可預(yù)見(jiàn)的益處是允許SI-1X6.4僅在EGFR陽(yáng)性腫瘤細(xì)胞上而非在HER3陽(yáng)性正常細(xì)胞上與HER3結(jié)合，同時(shí)結(jié)合EGFR和HER3的協(xié)同效應(yīng)的優(yōu)點(diǎn)。因此，在該雙抗的設(shè)計(jì)和分子選擇上，需要重點(diǎn)評(píng)估不同結(jié)構(gòu)域的親和力。

圖2. 在公開(kāi)的專利中，最前面幾條提到對(duì)靶點(diǎn)親和力的調(diào)控

SI?1X6.4，包含與西妥昔單抗相同的抗EGFR結(jié)合結(jié)構(gòu)域，并且顯示親和力KD值的差異，但維持較高的親和力(表1a)。SI?1X6.4包含與MM?111相同的抗HER3結(jié)合結(jié)構(gòu)域，但是顯著了降低了與HER3的親和力(表1a)。

表1a. TAA結(jié)合結(jié)構(gòu)域的KD值，在不同的治療性抗體中可以不同

 

圖3. Octet®檢測(cè)不同候選產(chǎn)物（SI?1X6.4）與EGFR的親和力，發(fā)現(xiàn)親和力較高

 

 

圖4. Octet®檢測(cè)不同候選產(chǎn)物（SI?1X6.4）與HER3的親和力，發(fā)現(xiàn)親和力較低

 

除了親和力檢測(cè)，研究還通過(guò)Octet®驗(yàn)證了SI?1X6.4可以同時(shí)結(jié)合HER3和EGFR，從而可能發(fā)揮雙特異性抗體1+1＞2的功效。采用AHC傳感器捕獲SI?1X6.4，依次結(jié)合EGFR抗原與HER3抗原。

Octet®檢測(cè)結(jié)果意味著B(niǎo)L-B01D1一端與抗原結(jié)合后并不影響任何一端抗原的結(jié)合，細(xì)胞實(shí)驗(yàn)的結(jié)果也顯示BL-B01D1相對(duì)親本抗體具有更好的抗腫瘤活性，在某些共同表達(dá)兩個(gè)靶點(diǎn)的癌細(xì)胞上還有更優(yōu)效果。

圖6. 細(xì)胞學(xué)實(shí)驗(yàn)表明，相對(duì)于親本的EFGR的ADC，BL-B01D1顯示出更好的對(duì)腫瘤細(xì)胞的殺傷作用

在SystImmune中，SystImmune首席執(zhí)行官朱義博士表示：

“近期BL-B01D1的臨床試驗(yàn)表明，該藥物在已接受治療的多種實(shí)體瘤患者中展現(xiàn)出廣泛的抗腫瘤潛力，同時(shí)具有可管理的安全性特征，我們長(zhǎng)期以來(lái)一直欽佩百時(shí)美施貴寶在腫瘤領(lǐng)域的研發(fā)、創(chuàng)新和商業(yè)化能力。這次戰(zhàn)略合作是向全球患者提供潛在抗腫瘤藥物的重要一步。我們期待著積極和富有成果的合作。”