作者 | 第九棵橡樹(shù)

早在100年前，德國(guó)化學(xué)家Paul Ehrlich便提出靶向遞送的設(shè)想。歷史車(chē)輪緩緩向前，到20世紀(jì)80年代，第一項(xiàng)抗體偶聯(lián)藥物（antibody drug conjugate,ADC）臨床試驗(yàn)開(kāi)展，第一個(gè)ADC藥物于2000年被FDA批準(zhǔn)。

抗癌先鋒ADC并非浪得虛名，談到它，便不能避開(kāi)XDC。XDC由靶向分子、連接體、細(xì)胞毒性藥物組成，其并非指的是某種單一的藥物，而是更廣泛的生物偶聯(lián)藥物，科研人員們通過(guò)不斷研究探索除化學(xué)藥以外的有效載荷、連接子、抗體（或其他種類(lèi)載體）及偶聯(lián)方法，進(jìn)而開(kāi)發(fā)出更多潛在生物偶聯(lián)藥物組合的可能。

 圖1：作者自制

XDC與具有大面積殺傷力的傳統(tǒng)化療方法相比，"靶向分子+偶聯(lián)藥物”模式（XDC）能更精準(zhǔn)地識(shí)別腫瘤細(xì)胞，用最少的藥物達(dá)到最大的療效。XDC的優(yōu)勢(shì)在于識(shí)別腫瘤細(xì)胞內(nèi)吞后釋放，或直接在腫瘤微環(huán)境（TME）中釋放藥物，通過(guò)誘導(dǎo)微管抑制、DNA損傷引起細(xì)胞凋亡，與此同時(shí)通過(guò)旁觀者效應(yīng)殺死周?chē)[瘤細(xì)胞，可謂是一箭雙雕。

作為XDC偶聯(lián)藥物的典型代表---抗體偶聯(lián)藥物（antibody drug conjugate,ADC），近些年來(lái)高速發(fā)展，與其他偶聯(lián)藥物呈百花齊放的態(tài)勢(shì)。ADC通常由抗體通過(guò)鏈接體與毒素小分子偶聯(lián)而成，同時(shí)具備抗體的高靶向性和小分子藥物的高活性，有效降低傳統(tǒng)化療的全身毒性，提高治療窗口，提高整體療效以及患者耐受。使之作為一種新興的靶向治療手段，在腫瘤治療領(lǐng)域展現(xiàn)出了優(yōu)秀的療效和潛力，抗癌藥物研發(fā)領(lǐng)域里熱度不減。

ADC屬于大分子靶向藥物，目前主要用于治療各種腫瘤。ADC的三個(gè)結(jié)構(gòu)各司其職，協(xié)同作用對(duì)抗癌細(xì)胞，抗體部分負(fù)責(zé)將ADC藥物分子精準(zhǔn)運(yùn)送至靶細(xì)胞表面，鏈接體負(fù)責(zé)在靶細(xì)胞內(nèi)或表面釋放毒素小分子，而高活性的細(xì)胞毒素小分子則高效地殺傷腫瘤細(xì)胞，足以見(jiàn)其威力驚人。

上世紀(jì)90年代開(kāi)始，藥物研發(fā)和生物科技公司加大投入ADC藥物的開(kāi)發(fā)，自此各路藥物如雨后春筍般涌現(xiàn)在癌癥研究領(lǐng)域，短短20多年間已有14款藥物問(wèn)世。例如第一個(gè)獲批的藥物---Mylotarg®是 CD33 靶向的 ADC 用于治療急性髓系白血病 （acute myeloid leukemia，AML）。日本第一三共公司開(kāi)發(fā)的 HER2 靶向的ADC 藥物 Enhertu®在 2019 年獲批上市，其針對(duì)HER2高表達(dá)的腫瘤患者和HER2低表達(dá)晚期乳腺癌患者均有明顯療效。

2022年，美國(guó)ASCO大會(huì)上公布的DS-8201在治療HER2低表達(dá)的不可切除或轉(zhuǎn)移性乳腺癌患者的III期臨床試驗(yàn)結(jié)果顯示，與傳統(tǒng)化療方法相比，癌癥患者疾病進(jìn)展或死亡風(fēng)險(xiǎn)降低了50%。

在此期間，默沙東抓住藥物發(fā)展風(fēng)口，先后從國(guó)內(nèi)企業(yè)引進(jìn)9個(gè)ADC藥物項(xiàng)目，總金額超116億美元。2023年初，三星生物也宣布加入競(jìng)爭(zhēng)賽道，計(jì)劃打造素有“超級(jí)工廠”之稱(chēng)的第四工廠，其主要擴(kuò)展領(lǐng)域便是ADC。

   圖2：來(lái)源文獻(xiàn)

ADC在國(guó)外發(fā)展風(fēng)生水起，在國(guó)內(nèi)同樣不甘落后。

如圖所示，2023年7月31日，榮昌生物制藥（煙臺(tái)）股份有限公司（688331.SH/09995.HK）宣布其自研的新型雙特異性抗體RC148獲批臨床。

藥明康德作為千億醫(yī)藥龍頭，分拆旗下生物偶聯(lián)藥服務(wù)公司藥明合聯(lián)在港交所主板上市，目前進(jìn)入ADC銷(xiāo)售業(yè)績(jī)爆發(fā)期。2023年前5個(gè)月的時(shí)間，共有10家國(guó)內(nèi)企業(yè)達(dá)成14項(xiàng)ADC對(duì)外授權(quán)交易，金額合計(jì)220億美元，其中8家來(lái)自于藥明合聯(lián)客戶(hù)。足以見(jiàn)ADC在癌癥研究領(lǐng)域是香餑餑般的存在！

然而，凡事有利有弊，盡管ADC的抗癌作用巨大，但其局限性也是不容忽視的。ADC最大的問(wèn)題可能在于靶向藥物和毒素藥物的副作用疊加，在靶目標(biāo)釋放化療藥物后，其對(duì)靶器官的毒副反應(yīng)和損害是客觀存在的。

目前限制ADC效力的一個(gè)重要因素是其分子尺寸太大，使之不容易穿透毛細(xì)血管以及腫瘤基質(zhì)等屏障到達(dá)腫瘤細(xì)胞，從而阻礙了其在實(shí)體瘤治療方面的效果。為解決上述局限，研究者們嘗試了抗體片段或納米抗體等形式用以縮小ADC尺寸。

此外，由于有效載荷是發(fā)揮 ADC 抗腫瘤有效性的重要組成部分，為提高療效，研究者們?cè)噲D改變載荷，例如通過(guò)在抗體上偶聯(lián)兩種不同的細(xì)胞毒小分子，以應(yīng)對(duì)腫瘤組織中癌細(xì)胞的高度異質(zhì)性和耐藥性。

瑕不掩瑜，ADC作為一種遞送系統(tǒng)，經(jīng)過(guò)改造與創(chuàng)新，除卻癌癥研究領(lǐng)域，日后必將用于更加廣泛的領(lǐng)域，如中樞神經(jīng)疾病、遺傳疾病和感染性疾病等領(lǐng)域，真正地發(fā)揮其威力。

而此間，ADC正在逐步過(guò)渡到XDC，其已成為一種將藥物通過(guò)偶聯(lián)技術(shù)和載體相結(jié)合從而產(chǎn)生療效的新機(jī)制，即“萬(wàn)物皆可聯(lián)”。

例如XDC之一的RDC在藥物結(jié)構(gòu)上與ADC類(lèi)似，利用抗體或小分子介導(dǎo)的靶向定位作用將放射性同位素精準(zhǔn)定位至靶位置，避免全身暴露的潛在危害。與ADC不同的是，RDC載荷變?yōu)榉派湫酝凰?/span>。這也是XDC的精髓所在，短期取自ADC，長(zhǎng)期則發(fā)揚(yáng)到各類(lèi)藥物，更精準(zhǔn)、更高效、更高的研發(fā)壁壘是XDC特征所在！

參考文獻(xiàn)

1.Pr?bska N, Ciura K, Chor??ewska A, Zakrzewska M, Otlewski J, Opaliński ?. M*lent protein-drug conjugates - An emerging strategy for the upgraded precision and efficiency of drug delivery to cancer cells. Biotechnol Adv. 2023 Jul 13:108213.  

2.劉文超,李鴻峰,胡朝紅.抗體偶聯(lián)藥物的技術(shù)現(xiàn)狀和展望[J].生物化學(xué)與生物物理進(jìn)展,2023,50(05):1167-1189.DOI:10.16476/j.pibb.2023.0141.

工欲善其事必先利其器，高效實(shí)用的實(shí)驗(yàn)儀器和試劑耗材對(duì)于獲取穩(wěn)定實(shí)驗(yàn)結(jié)果有著至關(guān)重要的作用，正確的選擇決定了ADC藥物開(kāi)發(fā)的成敗。

上海潤(rùn)度生物公司Radobio作為細(xì)胞培養(yǎng)設(shè)備及耗材研發(fā)生產(chǎn)的專(zhuān)業(yè)供應(yīng)商，與國(guó)內(nèi)ADC藥物開(kāi)發(fā)的龍頭公司以及數(shù)百家藥企公司，已經(jīng)達(dá)到深度科研合作，共同為ADC藥物的研發(fā)與授權(quán)保駕護(hù)航。在ADC賽道面臨的機(jī)遇與挑戰(zhàn)中，上海潤(rùn)度生物公司Radobio正在全面開(kāi)花，與各大科研院所與公司一同奔赴美好未來(lái)。

相信未來(lái)XDC在醫(yī)療研究領(lǐng)域必定大有可為，與ADC一樣百花齊放，讓我們拭目以待！

搞科研、開(kāi)發(fā)ADC藥物是一門(mén)相當(dāng)有壁壘的技術(shù)活，開(kāi)發(fā)ADC藥物時(shí)細(xì)胞培養(yǎng)、抗體純化、毒理性檢測(cè)等各個(gè)環(huán)節(jié)需要多多總結(jié)經(jīng)驗(yàn)，才能收獲理想結(jié)果！

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