我們的大腦具有很高的靈活性或“可塑性”，這是因為神經(jīng)元能夠通過與其他的神經(jīng)元建立新的或更強(qiáng)的連接來做新的事情。但是，如果一些連接得到強(qiáng)化，那么神經(jīng)科學(xué)家們就會推理神經(jīng)元必須進(jìn)行相應(yīng)地抵消，以免它們接收到過多的輸入信號。在一項新的科學(xué)研究中，來自美國麻省理工學(xué)院皮考爾學(xué)習(xí)與記憶研究所的研究人員證實了這種平衡是如何實現(xiàn)的：當(dāng)一個被稱為突觸的連接得到強(qiáng)化時，緊鄰的突觸基于一種至關(guān)重要的被稱作Arc的蛋白的作用而發(fā)生減弱。

圖片來自 Sur, et. al.

Sur說，他很高興，但并不感到吃驚的是，他的團(tuán)隊在諸如大腦這樣的復(fù)雜系統(tǒng)的核心中發(fā)現(xiàn)了一種簡單的基本規(guī)則，在那里1000億個神經(jīng)元中的每一個都有上千個不斷發(fā)生變化的突觸。

Sur說，“復(fù)雜系統(tǒng)的集體行為總是有簡單的規(guī)則。當(dāng)一個突觸的強(qiáng)度增加時，通過一種明確的分子機(jī)制，在它的50微米內(nèi)的其他突觸的強(qiáng)度會下降。”

他說，這一發(fā)現(xiàn)解釋了神經(jīng)元中的突觸強(qiáng)化和減弱如何結(jié)合在一起導(dǎo)致大腦可塑性產(chǎn)生。

多次操縱

盡管這項研究發(fā)現(xiàn)的規(guī)則是比較簡單的，但是揭示出這一點(diǎn)的實驗并不會如此簡單。當(dāng)他們誘導(dǎo)小鼠視覺皮層可塑性，隨后追蹤突觸如何發(fā)生變化時，他們完成了多項。

在一個關(guān)鍵的實驗中，這些研究人員通過改變神經(jīng)元的“感受域（receptive field）”---神經(jīng)元作出反應(yīng)的視野區(qū)域---來誘導(dǎo)可塑性。神經(jīng)元通過位于它們的分枝樣樹突的小棘表面上的突觸接受輸入。為了改變一個神經(jīng)元的感受域，他們在屏幕上給小鼠顯示了與這個神經(jīng)元的初始感受域不同的靶區(qū)域，隨后密切地監(jiān)測它的突觸發(fā)生的變化，他們地找到了與這個神經(jīng)元相關(guān)的樹突棘。每當(dāng)這個靶區(qū)域處于他們想要誘導(dǎo)的新的感受域位置時，他們通過在小鼠視覺皮層內(nèi)閃現(xiàn)藍(lán)光來加強(qiáng)這個神經(jīng)元的反應(yīng)，就像另一個神經(jīng)元那樣觸發(fā)額外的活性。這個神經(jīng)元已經(jīng)基因改造，能夠被閃現(xiàn)的藍(lán)光激活，這種技術(shù)被稱為“光遺傳學(xué)（optogenetics）”。

這些研究人員一遍又一遍地做了這個實驗。由于光刺激與小鼠視覺的這個新位置中的靶區(qū)域的每次出現(xiàn)相關(guān)聯(lián)，這導(dǎo)致這個神經(jīng)元增強(qiáng)了樹突棘上的特定突觸，從而編碼新的感受域。

El-Boustani說，“我們能夠重編程完整大腦中的單個神經(jīng)元并在活體組織中見證允許這些細(xì)胞通過突觸可塑性整合新功能的分子機(jī)制的多樣性，我認(rèn)為這是相當(dāng)了不起的。”

隨著編碼新的感受域的突觸在增加，這些研究人員能夠在雙光子顯微鏡下觀察到附近的突觸在縮小。在缺乏光刺激的實驗性對照神經(jīng)元中，他們并沒有觀察到這些變化。

隨后這些研究人員進(jìn)一步證實了他們的發(fā)現(xiàn)。鑒于突觸是非常小的，它們接近于光學(xué)顯微鏡的分辨率極限。因此，在這些實驗之后，他們仔細(xì)分析了含有受到操縱的神經(jīng)元和對照神經(jīng)元的樹突的腦組織，并將它們運(yùn)送到瑞士洛桑聯(lián)邦理工學(xué)院的合作者那里。他們進(jìn)行了專門的更高分辨率的三維電子顯微鏡成像，證實了在雙光子顯微鏡下觀察到的結(jié)構(gòu)差異是有效的。Sur 說，“這是在體內(nèi)成像后重建的長樹突長度。” 

當(dāng)然，利用藍(lán)光閃現(xiàn)重編程小鼠中的經(jīng)過基因改造的神經(jīng)元是一種不自然的操縱，因此這些研究人員開展了另一個更經(jīng)典的“單眼剝奪（monocular deprivation）”實驗，在這個實驗中，他們暫時地閉合了小鼠的一只眼睛。當(dāng)發(fā)生這種情況時，與這只閉合的眼睛相關(guān)的神經(jīng)元中的突觸發(fā)生減弱，而與另一只仍然打開的眼睛相關(guān)的突觸發(fā)生強(qiáng)化。隨后，當(dāng)他們重新打開這只之前閉合的眼睛時，這些突觸再次重新排列。他們也跟蹤了這一行動，并且觀察到隨著突觸發(fā)生強(qiáng)化，它們鄰近的突觸發(fā)生減弱以作為補(bǔ)償。

破解Arc的奧秘

在觀察到這種新規(guī)則發(fā)揮作用后，這些研究人員仍然渴望了解神經(jīng)元如何遵守它。他們使用一種化學(xué)標(biāo)簽來觀察突觸中的關(guān)鍵性的“AMPA”受體如何發(fā)生變化，并觀察到突觸擴(kuò)大和強(qiáng)化與更多的AMPA受體表達(dá)相關(guān)，而突觸縮小和減弱與更少的AMPA受體表達(dá)相關(guān)。

蛋白Arc調(diào)節(jié)AMPA受體表達(dá)，因此這些研究人員意識到他們必須追蹤Arc才能*理解發(fā)生了什么。Sur說，問題在于，從來沒有人在活著的動物的大腦中做到這一點(diǎn)。

利用這種化學(xué)標(biāo)簽，這些研究人員能夠觀察到發(fā)生強(qiáng)化的突觸被發(fā)生減弱的富含Arc表達(dá)的突觸包圍著。Arc水平下降的突觸能夠表達(dá)更多的AMPA受體，而相鄰樹突棘中的Arc水平增加導(dǎo)致這些突觸表達(dá)更少的AMPA受體。 

Ip說，“我們認(rèn)為Arc保持了突觸資源的平衡。這是Arc的主要作用。”

Sur說，因此這項研究解決了Arc的謎團(tuán)：之前沒有人理解為什么Arc似乎在經(jīng)歷突觸可塑性的樹突中上調(diào)，即使它起到削弱突觸的作用，但是如今答案是清楚的。突觸強(qiáng)化會增加Arc表達(dá)從而讓它們鄰近的突觸削弱。

Sur補(bǔ)充道，這種規(guī)則有助于解釋學(xué)習(xí)和記憶如何可能在單個神經(jīng)元水平上發(fā)揮作用，這是因為它顯示了神經(jīng)元如何適應(yīng)對另一個神經(jīng)元的重復(fù)模擬