胰腺癌 (pancreatic cancer）是非常致命的一種癌癥，目前它是導(dǎo)致癌癥死亡的第三大原因，而且胰腺癌對(duì)常規(guī)化療的抗性非常強(qiáng)。日前，波士頓兒童醫(yī)院 (Boston Children's Hospital) 的研究人員發(fā)現(xiàn)了治療這一癌癥的一個(gè)新靶點(diǎn)，那就是靶向腫瘤氮代謝通路中清除氮元素的酶。這項(xiàng)研究發(fā)表在近期的《自然》子刊《Nature Communications》雜志上。

胰腺導(dǎo)管腺癌 (pancreatic ductal adenocarcinoma, PDA) 是zui常見的胰腺腫瘤，占胰腺腫瘤的 85%～90%。而肥胖已經(jīng)被確認(rèn)是 PDA 的重要風(fēng)險(xiǎn)因子，隨著世界上肥胖人口的增多，PDA 的發(fā)病率也在逐漸增加。腫瘤通常需要對(duì)細(xì)胞的新陳代謝通路進(jìn)行調(diào)整來(lái)滿足它們迅速增殖的需求。那么肥胖患者身上的 PDA 在新陳代謝通路上有什么不一樣呢？ 這是波士頓兒童醫(yī)院的研究人員想要了解的問題。

為此，研究人員將人類 PDA 細(xì)胞移植到肥胖和纖瘦的小鼠體內(nèi)建立起異種移植癌癥模型。他們發(fā)現(xiàn)胰腺腫瘤在肥胖小鼠內(nèi)增長(zhǎng)速度比在纖瘦小鼠內(nèi)快很多。為了研究肥胖環(huán)境對(duì) PDA 基因表達(dá)的影響，研究人員運(yùn)用基因芯片 (microarray) 技術(shù)將肥胖小鼠和纖瘦小鼠中 PDA 的轉(zhuǎn)錄子組 (transcriptome) 進(jìn)行了比較。他們發(fā)現(xiàn)在肥胖小鼠的 PDA 中與氮代謝 (Nitrogen Metabolism) 相關(guān)的基因表達(dá)量顯著上升，其中包括一種稱為 ARG2 的精氨酸酶 (arginase)。通常形式的精氨酸酶(ARG1) 在肝臟中表達(dá)，是催化生成尿素 (urea)，排出氮元素并且消除氨(ammonia) 毒性的重要一環(huán)。ARG2 在肝臟以外的細(xì)胞線粒體中表達(dá)。肥胖小鼠的 PDA 中不但 ARG2 表達(dá)量顯著增加，而且這些腫瘤中的尿素水平也與肝臟中的尿素水平類似，這表明尿素循環(huán) (urea cycle) 代謝通路在 PDA 中非?；钴S。

▲肥胖促發(fā)胰腺導(dǎo)管腺癌的分子學(xué)機(jī)制分析，ARG2 的精氨酸酶發(fā)揮了關(guān)鍵作用（圖片來(lái)源：《自然》）

當(dāng)研究人員在 PDA 細(xì)胞中敲低 ARG2 的表達(dá)水平后，他們發(fā)現(xiàn)在肥胖小鼠中的 PDA 中氨的積累顯著增加，同時(shí)腫瘤的增長(zhǎng)速度受到了強(qiáng)烈抑制。

“胰腺腫瘤通常吸收并且分解大量的蛋白作為它們生長(zhǎng)的燃料，”本項(xiàng)研究的負(fù)責(zé)人，波士頓兒童醫(yī)院基礎(chǔ)和轉(zhuǎn)化肥胖研究中心 (Center for Basic and Translational Obesity Research) 內(nèi)分泌部的 Nada Kalaany 博士說：“它們需要 ARG2 來(lái)清除多余的氮元素并且防止氨在細(xì)胞中積累。”

重要的是，研究人員發(fā)現(xiàn)，雖然 PDA 在肥胖小鼠中生長(zhǎng)速度更快，而且表達(dá)更多 ARG2， 但是同樣的代謝通路在纖瘦小鼠中那些生長(zhǎng)迅速的 PDA 內(nèi)也被激活。Kalaany 博士說：“看起來(lái)肥胖或快速生長(zhǎng)都會(huì)加重腫瘤細(xì)胞對(duì)清除氮元素的需求。” 而且，在小鼠模型中敲除 ARG2 并沒有導(dǎo)致嚴(yán)重的副作用。這使 ARG2 成為一個(gè)頗具潛力的藥物靶點(diǎn)。

下一步，研究人員將進(jìn)行化合物篩選，力圖找出對(duì) ARG2 有特異性的抑制劑。現(xiàn)有的抑制劑大多抑制 ARG1，對(duì) ARG2 有特異性的抑制劑可能成為未來(lái)的抗胰腺癌新藥。