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2025年版《中國(guó)藥典》元素雜質(zhì)控制思路概覽

新版藥典對(duì)藥品元素雜質(zhì)的管控實(shí)現(xiàn)了全面升級(jí)，采納國(guó)際協(xié)調(diào)會(huì)議（ICH）Q3D（R2）標(biāo)準(zhǔn)，針對(duì)不同藥品實(shí)施差異化管理。2024年4月，藥典委員會(huì)發(fā)布了《元素雜質(zhì)通則》的第三版征求意見(jiàn)稿，這一指導(dǎo)原則從非強(qiáng)制性質(zhì)轉(zhuǎn)變?yōu)閺?qiáng)制執(zhí)行的通則文件，對(duì)醫(yī)藥行業(yè)產(chǎn)生了深遠(yuǎn)影響。

化藥及輔料包材：最新公布的中國(guó)藥典二部凡例指出，原料藥將不再在正文中具體列出元素雜質(zhì)項(xiàng)目，而是要求藥品生產(chǎn)企業(yè)依據(jù)《元素雜質(zhì)通則》（0862）制定合適的檢驗(yàn)方法，進(jìn)行風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估。對(duì)于輔料和包裝材料中的元素雜質(zhì)，藥典四部也將采取類(lèi)似的策略。

中藥：2024年9月，通則2321《鉛、鎘、砷、汞、銅測(cè)定法藥典標(biāo)準(zhǔn)草案公示稿》的出臺(tái)，進(jìn)一步加強(qiáng)了對(duì)高風(fēng)險(xiǎn)元素雜質(zhì)檢測(cè)的管控。通則0212標(biāo)準(zhǔn)草案提議將55種中藥材及飲片納入其中，設(shè)定重金屬及有害元素的限量標(biāo)準(zhǔn)。此外，在特定品種項(xiàng)下新增艾葉、黃連、川芎等藥材的重金屬與有害元素檢查項(xiàng)，要求按照通則2321執(zhí)行鉛、鎘、砷、汞、銅的測(cè)定。

在元素形態(tài)分析方面，除了《2322元素形態(tài)及其價(jià)態(tài)測(cè)定法》規(guī)定HPLC與ICPMS聯(lián)用分析多種元素價(jià)態(tài)外，在離子色譜通則中，詳細(xì)描述了電感耦合等離子體質(zhì)譜儀等多種可以與離子色譜聯(lián)用的檢測(cè)器，為后續(xù)藥物中元素形態(tài)分析提供了更多可參考的先進(jìn)方法。

ICHQ3D《元素雜質(zhì)指導(dǎo)原則》要點(diǎn)

ICH Q3D 是被世界主流藥典認(rèn)可的關(guān)于元素修改控制的指導(dǎo)原則。最新版的Q3D(R2)，以毒理學(xué)數(shù)據(jù)為基礎(chǔ)，提出了 24 種元素在表皮、注射、吸入、皮膚和透皮四個(gè)給藥途徑的允許每日暴露量（PDE）。將這24個(gè)元素分為3類(lèi)：1類(lèi)、2類(lèi)（2A和2B）、3類(lèi)。

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ICH Q3D在執(zhí)行過(guò)程中的難點(diǎn)和主要挑戰(zhàn)

元素來(lái)源的識(shí)別和控制：藥品產(chǎn)品中的元素雜質(zhì)可能來(lái)自多種來(lái)源，包括原材料、生產(chǎn)設(shè)備、封閉系統(tǒng)等。準(zhǔn)確識(shí)別和控制這些來(lái)源是一個(gè)復(fù)雜的過(guò)程。

分析方法的選擇與驗(yàn)證：多種元素同時(shí)測(cè)定，且各元素限值要求跨度大，需要考慮樣品的前處理、干擾物的消除、檢測(cè)限和定量限等多個(gè)因素。不同的元素可能需要不同的分析方法驗(yàn)證，這增加了方法開(kāi)發(fā)和驗(yàn)證的復(fù)雜性。

賽默飛元素分析產(chǎn)品家族

全面應(yīng)對(duì)新版藥典法規(guī)要求

賽默飛能為藥品元素雜質(zhì)分析提供全面解決方案，滿(mǎn)足不同樣品元素管控的需求，助力ICH Q3D的全面轉(zhuǎn)化實(shí)施。

從左到右分別為：iCE 3500原子吸收光譜儀、 iCAP PRO系列ICP-OES、 iCAP MSX ICPMS

應(yīng)用實(shí)例：

iCAP MSX ICPMS測(cè)定注射液中雜質(zhì)元素

樣品制備

生理鹽水注射液和葡萄糖注射液兩種類(lèi)型的樣品分別稀釋或直接上機(jī)測(cè)試。

儀器參數(shù)

表1 ICPMS儀器參數(shù)

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標(biāo)準(zhǔn)曲線(xiàn)

本實(shí)驗(yàn)選取了ICHQ3D中1和2A類(lèi)元素進(jìn)行測(cè)定，同時(shí)選取了限量較低的Tl元素測(cè)定。所測(cè)元素應(yīng)在空白水平、0.5J、1J和2J水平分別校準(zhǔn)，其中J為相應(yīng)元素在目標(biāo)限值下樣品對(duì)應(yīng)的濃度（W/V），并適當(dāng)稀釋到儀器的工作范圍。

表 2 注射液PDE值和限量

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各元素的目標(biāo)限值列于表2中。按照最大攝入量2L來(lái)計(jì)算，其中鹽水樣品前處理稀釋10倍,計(jì)算出的溶液J值，葡萄糖樣品直接進(jìn)樣，計(jì)算出的溶液J值。

表3 鹽水標(biāo)準(zhǔn)曲線(xiàn)濃度

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表4 葡萄糖標(biāo)準(zhǔn)曲線(xiàn)濃度

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標(biāo)準(zhǔn)工作曲線(xiàn)相關(guān)系數(shù)

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方法檢出限

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準(zhǔn)確度實(shí)驗(yàn)

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精密度實(shí)驗(yàn)

平行取6份樣品，加入1J計(jì)算相對(duì)標(biāo)準(zhǔn)偏差，本實(shí)驗(yàn)選取鹽水樣品，根據(jù)方法準(zhǔn)則的要求，其偏差需控制在20%以?xún)?nèi)。

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樣品測(cè)試結(jié)果

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賽默飛色譜質(zhì)譜已實(shí)現(xiàn)了15款產(chǎn)品的國(guó)產(chǎn)化，這些國(guó)產(chǎn)儀器每天以“中國(guó)質(zhì)量”完成高質(zhì)量交付，支持客戶(hù)特色方案應(yīng)用，贏得業(yè)界客戶(hù)贊譽(yù)。

采用賽默飛iCAP MSX ICPMS針對(duì)注射液中雜質(zhì)元素（ICHQ3D 1和2A類(lèi)）的分析，各元素線(xiàn)性相關(guān)系數(shù)均大于0.999，精密度小于10%，加標(biāo)回收率在80%-120%之間，檢出限均低于法規(guī)的限量要求10倍以上，完全滿(mǎn)足ICHQ3D和USP232/233的法規(guī)要求。

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