本次“可落地"式梳理，分為：研究背景 → 科學(xué)問題 → 證據(jù)鏈 → 機(jī)制假設(shè) → 方法學(xué)評估 → 空白與爭議 → 未來實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)建議 → 個(gè)人局限性思考八部分，方便直接用于課題設(shè)計(jì)、基金撰寫或 Journal Club 匯報(bào)。

1. 研究背景（宏觀→微觀）

- 宏觀需求：Artemis 登月及火星任務(wù)需要解決“長期微重力+輻射"對生殖的威脅；NASA-ESA 將“女性生殖健康"列為 8 大知識缺口之一。

- 人群現(xiàn)狀：截止 2024-02，681 人進(jìn)入太空，僅 155 名女性（22.7%），且多數(shù)任務(wù) <14 天，缺乏長期數(shù)據(jù)。

- 生理特殊性：女性 HPG 軸高度周期化，雌激素/孕激素調(diào)控骨、心血管、免疫等系統(tǒng)；微重力本身即可獨(dú)立影響類固醇生成，但既往研究重心放在輻射或男性。

2. 核心科學(xué)問題

A. 微重力如何擾亂下丘腦-垂體-卵巢（HPO）軸？

B. 這種擾亂是否導(dǎo)致 **低雌激素狀態(tài)** → 排卵障礙、月經(jīng)紊亂、骨/心血管失穩(wěn)？

C. 微重力誘導(dǎo)的卵巢類固醇生成紊亂與 PCOS 表型是否可類比？

D. 如何區(qū)分微重力與輻射的獨(dú)立/協(xié)同效應(yīng)？

北京基爾比生物公司kilby biotech 研制動(dòng)物微重力模擬系統(tǒng)

3. 證據(jù)鏈（按證據(jù)等級排序）

證據(jù)來源

模型/人群

關(guān)鍵發(fā)現(xiàn)

局限

動(dòng)物 in-flight

COSMOS-1129/1514、STS-131/133/135 等

卵巢重量↓，黃體↓，卵泡閉鎖↑；子宮 ERα/β↓20×；孕酮受體↓3-4×

任務(wù)時(shí)長 4-19 d，樣本量小，返回地后分析

動(dòng)物模擬微重力

HLS、RCCS旋轉(zhuǎn)細(xì)胞培養(yǎng)系統(tǒng)、RPM【例如北京基爾比生物公司研制動(dòng)物微重力模擬系統(tǒng)】

動(dòng)情周期延長→低雌激素；GC 增殖↓，Cyp19a1↓；卵母細(xì)胞紡錘體異常，成熟率 8.9% vs 73%

嚙齒類動(dòng)情周期 4-5 d，與人類 28 d 差異大

人類數(shù)據(jù)

Shuttle/ISS 女航天員（n≤60）

任務(wù)后受孕率≈地面；但多數(shù)持續(xù)服用 COC 抑制月經(jīng)，無法評估自然周期；1 例太空 VTE（2019）

無系統(tǒng)激素采樣，無年齡匹配長期隨訪

地面模型

6°頭低位臥床 5-17 d、干浸 3-5 d

黃體期縮短、孕酮↓；Inhibin-B↑；卵巢體積 -22%

實(shí)驗(yàn)周期短，未跨整個(gè)周期；無隨機(jī)對照

4. 機(jī)制假設(shè)（整合文中多組學(xué)+文獻(xiàn)）

（1）微重力 → 流體頭向轉(zhuǎn)移 → 垂體形態(tài)畸變（MRI 證實(shí)）→ GnRH 脈沖抑制 → LH/FSH 下降 → 卵泡膜細(xì)胞雄激素合成↓，顆粒細(xì)胞芳香化酶 (CYP19A1) ↓ → E2↓。

（2）時(shí)鐘基因 (Bmal1, Rev-erbα) 失同步 → Cyp19a1 節(jié)律紊亂 → E2 脈沖缺失。

（3）應(yīng)激-HPA 軸激活：皮質(zhì)醇↑→ 抑制 Kisspeptin 神經(jīng)元 → GnRH↓。

（4）胰島素抵抗：微重力導(dǎo)致肝/肌肉胰島素信號受損 → 代償高胰島素血癥 → 抑制 SHBG → 游離雄激素↑，類似 PCOS。

（5）細(xì)胞骨架/機(jī)械傳導(dǎo)：微管/肌動(dòng)蛋白重排 → 顆粒細(xì)胞-卵母細(xì)胞 transzonal projection 斷裂 → 生長因子 (GDF-9, BMP-15) 信號中斷 → 卵泡閉鎖。

5. 方法學(xué)評估

方法

優(yōu)點(diǎn)

主要缺陷

真實(shí)飛行

真實(shí)微重力、輻射環(huán)境

樣本量極小，混雜變量多（發(fā)射應(yīng)激、返回再入）

HLS 大鼠

成本低、可重復(fù)

尾部缺血/疼痛→應(yīng)激→皮質(zhì)醇↑；不能模擬輻射

RCCS/RPM

可操控剪切力，支持類器官

缺乏系統(tǒng)內(nèi)分泌交互；細(xì)胞株轉(zhuǎn)化特性

臥床/干浸

人類受試者

實(shí)驗(yàn)周期<1 個(gè)月，無法覆蓋完整周期；無輻射

原 文 作 者 建 議：

- 建立 ISS 長期嚙齒類繁殖實(shí)驗(yàn)平臺(tái)（≥90 d，覆蓋 3-4 個(gè)動(dòng)情周期），配合 月球/火星重力離心機(jī)（0.16 g / 0.38 g）對比。

- 采用 3D 卵巢類器官 + 微流控灌流在體外實(shí)時(shí)監(jiān)測類固醇分泌譜（E2、P4、AMH）。 【例如Kirkstall Quasi Vivo 3D類器官灌流培養(yǎng)系統(tǒng)】

- 任務(wù)中 連續(xù)血/唾液激素遙測（需小型化質(zhì)譜或電化學(xué)免疫傳感器）。

6. 空白與爭議

（1）輻射 vs 微重力的獨(dú)立貢獻(xiàn)尚未解耦；現(xiàn)有 ISS 實(shí)驗(yàn)均在 LEO，輻射劑量低。

（2）可逆性 未知：返回 1 g 后，HPO 軸、骨密度、胰島素敏感性是否恢復(fù)？

（3）妊娠-胚胎發(fā)育： COSMOS-1514 太空妊娠顯示胎鼠骨骼延遲，但樣本僅 10 只，且返回地球分娩。

（4）避孕策略副作用：持續(xù) COC 抑制卵巢→低雌激素→骨丟失風(fēng)險(xiǎn)；需評估不同方案（口服 vs LNG-IUD vs 無抑制）。

7. 未來實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)（可直接寫入標(biāo)書）

研究階段

目標(biāo)

模型

關(guān)鍵終點(diǎn)

關(guān)鍵技術(shù)

階段 1 地面

驗(yàn)證微重力-PCOS 類比

人卵巢切片 + RCCS；PCOS vs 非 PCOS 供體

芳香化酶活性、類固醇譜、線粒體功能

類器官+質(zhì)譜聯(lián)用

階段 2 LEO

長期暴露

Rodent Research-10（90 d）；雌性 C57BL/6J

動(dòng)情周期、卵巢轉(zhuǎn)錄組/蛋白組、骨 µCT

在軌自動(dòng)采樣 + RNA-later

階段 3 深空

輻射+微重力協(xié)同

Gateway 繞月平臺(tái)；小鼠+3D 卵巢芯片

DNA 雙鏈斷裂、卵泡儲(chǔ)備、后代表觀遺傳

芯片輻射傳感器+單細(xì)胞甲基化

階段 4 人類驗(yàn)證

前瞻隊(duì)列

Artemis-II 女航天員（21 d繞月）

任務(wù)前后 AMH、FSH、E2、OGTT、骨標(biāo)志物

微采血管+冷凍返回

8. 局限性思考

- 證據(jù)強(qiáng)度：目前動(dòng)物證據(jù)（尤其小鼠）一致性高，但人類數(shù)據(jù)幾乎空白，需警惕物種差異。

- 機(jī)制深度：微重力-機(jī)械傳導(dǎo)-芳香化酶通路尚缺“力學(xué)-生化"偶聯(lián)的直接證據(jù)；可引入 Talin/Integrin-YAP/TAZ-Cyp19a1假設(shè)。

- 轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)：若證實(shí)微重力誘導(dǎo)“PCOS 樣表型"，則可測試 肌醇、GLP-1 受體激動(dòng)劑、雌激素替代等干預(yù)。

- 倫理先行：深空任務(wù)若出現(xiàn)意外妊娠，需預(yù)先設(shè)定 終止妊娠、緊急返回、在軌產(chǎn)科包 等預(yù)案。

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微重力通過“機(jī)械-內(nèi)分泌-代謝"三重打擊擾亂女性生殖軸，形成低雌激素、PCOS 樣狀態(tài)；未來需以“多模型+多組學(xué)+長期暴露"策略，在深系統(tǒng)評估風(fēng)險(xiǎn)并驗(yàn)證干預(yù)。

北 京 基 爾 比 生物科技公司主營產(chǎn)品：

Kilby 全自動(dòng)3D細(xì)胞培養(yǎng)儀，

Kilby Gravity 微超重力三維細(xì)胞培養(yǎng)系統(tǒng)，

動(dòng)植物3D回轉(zhuǎn)重力環(huán)境模擬系統(tǒng)，隨機(jī)定位儀，

Kilby Bio類器官芯片搖擺灌注儀，

Kirkstall Quasi Vivo 3D 活細(xì)胞自動(dòng)灌流培養(yǎng)系統(tǒng)