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多肽與多肽的固相合成技術(shù)_MedChemExpress(MCE 中國)

閱讀：127      發(fā)布時間：2025-6-9
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近年來，科研工作者成功打造了一款針對肥胖的“裝備"——司美格魯肽，使“減肥"成為科研圈的現(xiàn)象級詞條。2024 年，司美格魯肽以 292.96 億美元的銷售額逼近 K 藥“藥王"寶座[1]，推動多肽藥物市場的快速擴(kuò)張。今天，我們就來聊聊這款“減肥神裝"背后的關(guān)鍵基石——多肽及其固相合成技術(shù)。
Section.01
多肽是什么？
多肽是以氨基酸為基本單位，經(jīng)肽鍵連接而成的生物分子，其分子量一般小于 10 KDa。
要了解多肽性質(zhì)及其合成過程，首先需要了解氨基酸的結(jié)構(gòu)特點。
氨基酸是同時含有氨基和羧基官能團(tuán)的一類有機(jī)化合物。自然界中存在 20 種常見氨基酸，典型的氨基酸具有一個中心 α 碳原子，其連接的基團(tuán)包括氨基 (NH2)、羧基 (COOH)、氫原子，以及決定氨基酸特性的可變側(cè)鏈 (R 基)。當(dāng)多個氨基酸通過前一個氨基酸的羧基與下一個氨基酸的氨基發(fā)生脫水縮合，形成肽鍵連接在一起時，便形成了肽鏈 (圖 1)[2]。
圖 1.  氨基酸與多肽的結(jié)構(gòu)示意圖[2]。
Section.02
多肽的功能及其應(yīng)用
作為搭建多肽的“分子積木"，氨基酸種類、序列組合及修飾的多樣性共同決定了多肽結(jié)構(gòu)和功能的多樣性，使其能執(zhí)行信號轉(zhuǎn)導(dǎo)與調(diào)控、免疫防御、酶催化、靶向識別運(yùn)輸?shù)榷喾N生理功能 (表 1)。
表 1.  主要多肽類別及其功能。
憑借其多樣的生理功能，多肽被廣泛應(yīng)用于分子生物學(xué)、疾病研究、藥物和疫苗開發(fā)等領(lǐng)域。

多肽的主要應(yīng)用有哪些?

藥物與疫苗開發(fā)
多肽可直接作為治療性藥物 (如胰島素用于治療糖尿病，司美格魯肽被批準(zhǔn)用于治療 2 型糖尿病和肥胖)；也可作為靶向載體，輔助藥物遞送，例如 177Lu-dotatate (Lutathera®)，其載體肽 Tyr3-octreotate 可將核素 177Lu 遞送至表達(dá)生長抑素受體的腫瘤部位，實現(xiàn)靶向治療。此外，多肽還可作為免疫原，助力新型疫苗開發(fā)。感興趣的小伙伴可以點擊了解更多多肽藥物的應(yīng)用喔~
疾病機(jī)制研究
部分多肽在疾病的發(fā)生發(fā)展中有重要作用。例如，在阿爾茲海默癥 (AD) 研究中，β-淀粉樣肽 (Aβ) 聚集被認(rèn)為是 AD 發(fā)病的關(guān)鍵因素之一，通過 Aβ 誘導(dǎo)疾病模型或研究 Aβ 沉積，可進(jìn)一步揭示 AD 的發(fā)病機(jī)制。
分子生物學(xué)研究
多肽可用于蛋白-蛋白相互作用 (PPI) 研究，蛋白-蛋白相互作用通常依賴特定的氨基酸殘基和結(jié)構(gòu)域，可通過合成短肽片段來模擬蛋白結(jié)合位點，以研究其相互作用機(jī)制。多肽還可作為底物用于酶活研究，例如，MOCAc-PLGL(Dpa)AR 可作為熒光底物肽研究 MMP 的活性。
生物材料
目前多肽也被應(yīng)用到生物傳感器及生物材料領(lǐng)域，RAD16-I 可自組裝形成水凝膠，用于藥物遞送或作為生物組織材料。
化妝品與食品應(yīng)用
部分多肽因具有抗菌、抗氧化、抗衰老等功能被作為食品添加劑或功能性護(hù)膚品的添加劑使用。
Section.03
多肽是如何合成的？
多肽可以通過生物方法 (如天然提取、重組表達(dá)等) 或化學(xué)方法 (如固相合成、液相合成等) 獲得。其中，多肽固相合成法 (solid phase peptide synthesis, SPPS) 自 1963 年被 Bruce Merrifield (1984 年獲諾貝爾化學(xué)獎) 發(fā)明以來[3]，憑借簡單、高效、自動化等優(yōu)勢，成為最主流的多肽合成方法。
多肽的固相合成將氨基酸的 C 端 (羧基端) 通過共價鍵固定在不溶的固體樹脂顆粒上，逐步添加其他氨基酸，直至組裝出所需的序列，將多肽從樹脂上切割下來并進(jìn)行純化[3]。
典型的多肽固相合成一般包含以下步驟 (圖 2)[4]：
1）氨基酸耦合：選擇合適的樹脂，將被保護(hù)基團(tuán)保護(hù)的氨基酸與樹脂結(jié)合；
2）脫保護(hù)：去除氨基酸的保護(hù)基團(tuán)，暴露活性氨基；
3）活化與縮合：活化下一個氨基酸的羧基，與已固定在樹脂上的氨基酸的氨基偶聯(lián)形成肽鍵，并用溶劑清洗新生的肽-樹脂復(fù)合物，去除未反應(yīng)的物質(zhì)，在此過程中氨基酸的側(cè)鏈應(yīng)被保護(hù)；
4）循環(huán)：重復(fù)進(jìn)行脫保護(hù)、活化與縮合步驟，直至合成目標(biāo)肽鏈；
5）切割與去保護(hù)：使用合適的試劑脫去氨基酸的保護(hù)基團(tuán)，將多肽從樹脂上切割下來并純化。
圖 2. 一般線性肽的固相合成步驟[4]。
綠色方塊 A 表示 N-α-氨基的保護(hù)基團(tuán)，紅色圓圖標(biāo)表示氨基酸側(cè)鏈的保護(hù)基團(tuán)。
目前，SPPS 技術(shù)已十分成熟，研究者已開發(fā)出多種策略，如微波系統(tǒng)、新型載體和活化基團(tuán)等，以提高 SPPS 性能。此外，還可結(jié)合液相合成、固液結(jié)合法等技術(shù)，使多肽合成更靈活、高效。
MCE 擁有專業(yè)的研發(fā)團(tuán)隊和先進(jìn)的設(shè)備，可提供多肽相關(guān)產(chǎn)品的定制合成服務(wù)，進(jìn)行相關(guān)的檢測分析（純度、結(jié)構(gòu)和含量分析等)，提供優(yōu)質(zhì)的產(chǎn)品。

MCE 相關(guān)服務(wù)

• 標(biāo)準(zhǔn)肽合成：線性肽、環(huán)肽等
• 多肽修飾：磷酸化、糖基化、磺酸化、環(huán)化、訂書肽等
• 多肽偶聯(lián)與標(biāo)記：熒光標(biāo)記、生物素標(biāo)記、載體蛋白偶聯(lián)等
• PDC 定制：多肽-藥物、多肽-linker、多肽-螯合劑偶聯(lián)等
PS：關(guān)注公眾號，回復(fù)“多肽手冊"免費(fèi)獲取相關(guān)資料！
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[1] Novo Nordisk Annual Report 2024.
[2] O’Connor CM, et al. Essentials of cell biology. Cambridge, MA: NPG Education. 2010;1(54):5.
[3] Merrifield RB. Solid phase peptide synthesis. I. The synthesis of a tetrapeptide. J Am Chem Soc. 1963 Jul;85(14):2149-54.
[4] Cudic M, et al. Solid-phase peptide synthesis. Molecular biomethods handbook. 2008:515-46.

 

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