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“藍(lán)色革命”：海洋天然產(chǎn)物｜MedChemExpress (MCE)

閱讀：337 發(fā)布時間：2023-12-8

海洋天然產(chǎn)物及其來源？

20 世紀(jì) 70 年代海洋天然產(chǎn)物 (Marine natural products,MNPs) 的研究對象主要是萜類化合物。

20 世紀(jì) 80 年代開至 90 年代, 海洋天然產(chǎn)物的研究在發(fā)達(dá)國家開始進入黃金時代, 一些結(jié)構(gòu)復(fù)雜的海洋天然產(chǎn)物 (如聚醚類、多肽類、大環(huán)內(nèi)酯類、生物堿類、前列腺素類、多糖類和長鏈脂肪族化合物) 逐步完成了結(jié)構(gòu)鑒定和生物活性研究。

經(jīng)過 50 多年的研究，目前已鑒定出的 3 萬多種化合物

^[1]

。

Tips：

1. MNPs 大多來源于海洋原核生物 (真細(xì)菌、藍(lán)細(xì)菌)、真核生物 (真菌、甲藻、藻類、海綿、刺胞動物、苔蘚動物、貝類、海鞘動物和棘皮動物) 等[2,3]。

2. 在數(shù)量和結(jié)構(gòu)多樣性方面，MNPs 主要來源于無脊椎動物中海綿 (Sponges) 和刺胞動物 (Cnidarians) 以及海洋微生物中海洋真菌 (Marine fungi) 和放線菌 (Actinomycetes)

^[4]

。

海洋天然產(chǎn)物有何特點？

自古以來人類對陸地的探索要早于并多于海洋，隨著科學(xué)技術(shù)的進步， MNPs 才逐漸受到關(guān)注。由于海洋與陸地的生態(tài)環(huán)境的差異，也使得 MNPs 有其不同于陸地天然產(chǎn)物 (Terrestrial natural products，TNPs) 的特殊之處。

1. 元素構(gòu)成：由于海水、土壤元素的組成差異，MNPs 中存在更多的非氟鹵素(Br、Cl 、N、S 等)。

例如來源于海綿的生物堿 Manzamine A 、多氯甾體 Clionastatin A ，來源于藻類的 (?)-Majusculoic acid，以及來源于角鯊的萜類角鯊胺 Squalamine；N、S、鹵素元素的存在表明 MNPs 生物合成途徑與 TNPs 不同且可能更高效[5]。

2. 化學(xué)結(jié)構(gòu)：MNPs 通常骨架更大，可旋轉(zhuǎn)鍵、手性分子更多，結(jié)構(gòu)靈活多變。

比如上世紀(jì) 90 年代發(fā)現(xiàn)的刺尾魚毒素，具有 100 多個碳的長鏈、98 個手性中性；衍生出 Eribulin 的軟海綿素 B 具有 32 個手性中性。通過將 3802 個 MNPs 分子與近 3 萬個 TNPs 分子比較發(fā)現(xiàn)：約 70% 的骨架為海洋天然產(chǎn)物[5]。

3.生物活性強，如 (Tetrodotoxin, TTX)、 (Maitotoxin, MT X)、二倍半萜、特殊結(jié)構(gòu)的含氮代謝物。

例如 Manzamine A，其對 P388 腫瘤細(xì)胞的 IC₅₀ 值為 0.7 μg/mL[6]。角鯊胺 Squalamine，其具有抗腫瘤、抑制血管生成和廣譜抗微生物活性, 可抗革蘭陰性細(xì)菌、革蘭陽性細(xì)菌、真菌以及浮游生物[7]。

4. 分子大小：MNPs ?于 TNPs[5]。

5. 分?溶解度：MNPs 在水中的溶解度較低[5]。

6. 藥物相似性：MNPs 的藥物相似性百分比 (78.06%) 略大于 TNPs[5]。

海洋天然產(chǎn)物如何應(yīng)用于臨床？

在已發(fā)現(xiàn)的 3 萬多種化合物中，超過 1/4 的化合物被報道具有抗增殖、抗菌、抗炎、抗凝、鎮(zhèn)痛、神經(jīng)保護和心臟保護活性[1]。

■ 海洋天然產(chǎn)物的臨床現(xiàn)狀

目前約有 20 種海洋來源活性物質(zhì)被應(yīng)用到臨床中，用于治療癌癥 (4種為ADC藥物)、慢性神經(jīng)性疼痛、肝素過量，以及作為半抗原、疫苗載體和 Omega-3 補充劑，比如 Trabectedin (YONDELIS®)、Ziconotide (PRIALT®)、Protamine sulfate (PROSULF®、PROTAM®)、Keyhole limpet hemocyanin (IMMUCOTHEL®、 VACMUNE®) 等。

另有 30 多種海洋天然產(chǎn)物及其衍生物已進入到臨床研究階段，其中 70% 以上為ADC 藥物 (1 種針對淀粉樣變性，其余針對癌癥)[1]。

表 1. 截止 2022 年已批準(zhǔn)的海洋天然產(chǎn)物衍生藥物^[8]

事實上，大部分海洋天然產(chǎn)物的應(yīng)用還是集中在癌癥領(lǐng)域。

有報告指數(shù)出在 2016- 2020 年所有新發(fā)現(xiàn)的海洋天然產(chǎn)物中，大多數(shù) (88%，>6500 個) 化合物所測試的疾病靶點在 3 種以下，最常被測試的是癌細(xì)胞毒性、抗菌、抗真菌或抗炎活性

^[9]

。

圖 1. 海洋天然產(chǎn)物研究現(xiàn)狀^[9]

接下來小 M 選取相關(guān)研究為大家對海洋天然產(chǎn)物的應(yīng)用情況進行介紹~

■ 海洋天然產(chǎn)物的抗癌應(yīng)用

在海洋天然產(chǎn)物及其衍生物的臨床應(yīng)用中，癌癥的治療最為廣泛。例如，Ilimaquinone 是一種倍半萜烯奎寧，1979年由Luibrand等人從海綿(Hippospongia metachromia de Laubenfels) 中分離得到。Ilimaquinone 具有抗癌活性，可誘導(dǎo)結(jié)腸癌細(xì)胞凋亡。同時，凋亡細(xì)胞中 caspase-3、caspase-9 以及 Bcl-2 表達(dá)水平顯著下降，線粒體膜電位降低，表明 Ilimaquinone 通過線粒體途徑引發(fā)細(xì)胞凋亡。除了抗結(jié)腸癌活性，Ilimaquinone 還具有抗 HIV、抗菌、抗瘧疾、抗炎等活性[10]。

圖 2. Ilimaquinone 誘導(dǎo) HCT-116 細(xì)胞凋亡機制^[10]

在海洋生物中，藻類 (Marine algae) 也是一些具有抗腫瘤和細(xì)胞毒性潛力的化合物的來源之一，其具有發(fā)展為抗癌藥物的潛力。例如，研究發(fā)現(xiàn) Dieckol 可通過抑制 Rac1-ROS 信號下游的粘著斑激酶通路抑制 HT1080 細(xì)胞的遷移和侵襲

^[11]

。同時，在甲基乙二醛 (MGO) 誘導(dǎo)的腎損傷模型中，Dieckol 通過抑制細(xì)胞內(nèi)活性氧的形成、細(xì)胞內(nèi) MGO 及 AGE 積累、AGEs 受體蛋白表達(dá)等，對腎細(xì)胞表現(xiàn)出保護作用[12]。

從藻類中分離出的一些化合物還可以用作輔助佐劑，來提高治療藥物的作用。例如，用巖藻黃質(zhì) (Fucoxanthin) 預(yù)處理 HepG2 細(xì)胞可以提高順鉑的治療效果[13]。

圖 3. 從藻類、生物靶標(biāo)和激活的細(xì)胞內(nèi)信號通路中分離出的抗腫瘤/細(xì)胞毒性化合物的概述^[2]

■ 海洋天然產(chǎn)物的其他應(yīng)用

研究發(fā)現(xiàn)，海洋天然產(chǎn)物可用于鎮(zhèn)痛，例如 Aaptamine，一種1982 年發(fā)現(xiàn)于南海海綿 (Aaptosaaptos) 中的生物堿。該物質(zhì)可緩解慢性壓迫損傷誘導(dǎo)的傷害性致敏、異常性疼痛和痛覺過敏。除此之外，Aaptamine 及其衍生物還被報道具有抗氧化和抗病毒、抗抑郁等活性[14]。

當(dāng)然，海洋天然產(chǎn)物還具有抗炎作用，例如，新研究表明巖藻黃質(zhì) (Fucoxanthin) 可以改善香煙引起的慢性阻塞性肺病 (COPD) 患者支氣管上皮的氧化損傷和炎癥反應(yīng)，同時可以顯著降低乳酸脫氫酶、細(xì)胞炎癥因子的產(chǎn)生[15]。

此外，Dieckol 近年來被證實具有抗糖化的活性，Dieckol 可抑制膠原蛋白糖基化并促進膠原蛋白從晚期糖基化終末產(chǎn)物（Advanced glycation end products, AGEs）上解離

^[12]

。

小結(jié)

本期小 M 為大家介紹了海洋天然產(chǎn)物的來源、特點及近期的應(yīng)用研究，是不是讓身為 “科研汪" 的你對 MNPs 有了進一步的認(rèn)知？但由于目前對 TNPs 研究數(shù)量遠(yuǎn)高于MNPs，MNPs 在代謝、神經(jīng)退行性疾病以及感染治療中仍有較大潛力，無論是在數(shù)量還是在應(yīng)用場景方面，海洋天然產(chǎn)物還有大量值得挖掘和開發(fā)的地方。

相關(guān)產(chǎn)品

Okadaic acid

Okadaic acid, 一種海洋毒素，是蛋白質(zhì)磷酸酶 (PP) 的抑制劑，其對 PP2A (IC₅₀=0.1-0.3 nM) 的親和力顯著,可通過抑制 PP 增加多種蛋白的磷酸化，并具有腫瘤啟動子的作用，還可誘導(dǎo) tau 蛋白磷酸化。

Pristane

Pristane (Norphytane) 是一種天然存在的烴油，是礦物油中活躍的成分。Pristane 還是一種非抗原性佐劑，可在大鼠中誘導(dǎo) MHC II 類限制性關(guān)節(jié)炎 T 細(xì)胞。

Didemnin B

Didemnin B 是從海洋被膜動物三苯胺藍(lán)藻中提取的一種 depsipeptide，可以用于癌癥的研究。

Squalamine

Squalamine (MSI-1256) 是具有廣譜抗病毒活性的化合物。

Latrunculin B

Latrunculin B，一種抗菌生物堿，是一種肌動蛋白聚合 (actin polymerization) 抑制劑。能調(diào)節(jié)肺靜脈電生理特征并減輕牽張性心律失常的發(fā)生，還具有抗真菌和抗原生動物活性。

MCE 的所有產(chǎn)品僅用作科學(xué)研究或藥證申報，我們不為任何個人用途提供產(chǎn)品和服務(wù)

參考文獻

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[1] Papon N, et al. Marine drugs: Biology, pipelines, current and future prospects for production. Biotechnol Adv. 2022;54:107871.

[2] Alves C, et al. From Marine Origin to Therapeutics: The Antitumor Potential of Marine Algae-Derived Compounds. Front Pharmacol. 2018;9:777. Published 2018 Aug 6.

[3] Carroll AR, et al. Marine natural products. Nat Prod Rep. 2021;38(2):362-413.

[4] Hu Y, et al. Statistical research on the bioactivity of new marine natural products discovered during the 28 years from 1985 to 2012. Mar Drugs. 2015;13(1):202-221. Published 2015 Jan 7.

[5] Shang J, et al. Cheminformatic Insight into the Differences between Terrestrial and Marine Originated Natural Products. J Chem Inf Model. 2018;58(6):1182-1193.

[6] Guzmán EA, et al. A novel activity from an old compound: Manzamine A reduces the metastatic potential of AsPC-1 pancreatic cancer cells and sensitizes them to TRAIL-induced apoptosis. Invest New Drugs. 2011;29(5):777-785.

[7] Sills AK Jr, et al. Squalamine inhibits angiogenesis and solid tumor growth in vivo and perturbs embryonic vasculature. Cancer Res. 1998;58(13):2784-2792.

[8] He M, Zheng W, Wang N, Gao H, Ouyang D, Huang Z. Molecular Dynamics Simulation of Drug Solubilization Behavior in Surfactant and Cosolvent Injections. Pharmaceutics. 2022;14(11):2366.

[9] Carroll AR, et al. Marine natural products. Nat Prod Rep. 2022;39(6):1122-1171. Published 2022 Jun 22.

[10] Surti M, et al. Ilimaquinone (Marine Sponge Metabolite) Induces Apoptosis in HCT-116 Human Colorectal Carcinoma Cells via Mitochondrial-Mediated Apoptosis Pathway. Mar Drugs. 2022;20(9):582.

[11] Park SJ, et al. Dieckol from Ecklonia cava suppresses the migration and invasion of HT1080 cells by inhibiting the focal adhesion kinase pathway downstream of Rac1-ROS signaling. Mol Cells. 2012;33(2):141-149.

[12] Cho CH,et al. Dieckol, Derived from the Edible Brown Algae Ecklonia cava, Attenuates Methylglyoxal-Associated Diabetic Nephropathy by Suppressing AGE-RAGE Interaction. Antioxidants (Basel). 2023;12(3):593.

[13] Liu CL, et al. Fucoxanthin enhances cisplatin-induced cytotoxicity via NFκB-mediated pathway and downregulates DNA repair gene expression in human hepatoma HepG2 cells. Mar Drugs. 2013;11(1):50-66.

[14] Sung CS, et al. Antinociceptive Effects of Aaptamine, a Sponge Component, on Peripheral Neuropathy in Rats. Mar Drugs. 2023;21(2):113. Published 2023 Feb 4.

[15] Chen S, et al. Fucoxanthin ameliorates oxidative injury and inflammation of human bronchial epithelial cells induced by cigarette smoke extract via the PPARγ/NF?κB signaling pathway. Exp Ther Med. 2022;25(1):69. Published 2022 Dec 14.

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