【文獻(xiàn)解讀】S1PR1或可成為肝癌治療研究新方向

時(shí)間：2023/4/27閱讀：918

鞘氨醇-1-磷酸（S1P）是近年來(lái)發(fā)現(xiàn)的具有重要生理功能的生物活性脂類(lèi)，是來(lái)源于鞘脂代謝途徑的多效性信號(hào)分子，廣泛存在于血液、淋巴液、紅細(xì)胞、中性粒細(xì)胞、血小板細(xì)胞，在形成S1P的同時(shí)，可經(jīng)S1P磷酸化酶作用脫去磷酸基生成鞘胺醇，也可經(jīng)S1P裂解酶（S1PL）不可逆地分解為磷脂酰乙醇胺和棕櫚醛，從而保證了人體生理環(huán)境中S1P的動(dòng)態(tài)平衡。

S1P生物學(xué)效應(yīng)的多樣性主要取決于偶聯(lián)蛋白受體的亞型及細(xì)胞組織中G蛋白受體的特異性表達(dá)。目前共發(fā)現(xiàn)S1P受體（S1PR）1～5這五種亞型，S1P1、S1P2和S1P3普遍表達(dá)于體內(nèi)的各種組織。

在胚胎發(fā)育階段，S1P1在血管系統(tǒng)高度表達(dá)，對(duì)脈管系統(tǒng)的正常發(fā)育尤為重要；而在成人組織中，S1P1表達(dá)于多種組織器官，包括腦、肺、肝、心和脾，并且是淋巴細(xì)胞表面的重要受體，介導(dǎo)淋巴細(xì)胞的歸巢。S1P1主要通過(guò)結(jié)合Gi和G12/13蛋白發(fā)揮多種生物學(xué)效應(yīng)，如血管屏障保護(hù)作用、介導(dǎo)淋巴細(xì)胞的歸巢作用等。

肝細(xì)胞癌（HCC）是具有侵略性的癌癥之一。具有高度血管化特點(diǎn)，血管豐富，預(yù)后性差，肝癌細(xì)胞容易轉(zhuǎn)移到與其相鄰的器官。血管生成是肝細(xì)胞癌發(fā)生、生長(zhǎng)、轉(zhuǎn)移的一個(gè)基本過(guò)程，抗血管生成療法對(duì)HCC展現(xiàn)出了強(qiáng)大的抗癌能力。

桂林醫(yī)科大學(xué)附屬醫(yī)院病理科的研究團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)S1PR1在HCC組織血管中選擇性的高度表達(dá)。HCC細(xì)胞培養(yǎng)基中促血管因子（S1P,IL-6,VEGFA）通過(guò)STAT3在Y705的磷酸化，誘導(dǎo)ECs中的S1PR1上調(diào)。S1PR1通過(guò)CerS3下調(diào)，降低神經(jīng)酰胺水平促進(jìn)血管生成，因此抑制S1PR1是作為HCC抗腫瘤治療很有前景的方法。

在神經(jīng)酰胺補(bǔ)救途徑中，SPH通過(guò)神經(jīng)酰胺合成酶（CerS1-6）轉(zhuǎn)化為神經(jīng)酰胺。根據(jù)Mehra VC, Jackson E, Zhang XM等人的研究報(bào)告C2-神經(jīng)酰胺（人工合成的神經(jīng)酰胺）可抑制HUVECs中管狀形成，并抑制AKT/ERK信號(hào)，以阻止血管生成。雖內(nèi)源性神經(jīng)酰胺對(duì)哺乳動(dòng)物血管生成作用尚未明確，但本文作者研究發(fā)現(xiàn)S1PR1在HCC血管ECs中上調(diào)促進(jìn)了HCCD的血管生成和肝癌的發(fā)展進(jìn)程。S1PR1促進(jìn)的血管生成與CerS3以來(lái)的神經(jīng)酰胺水平下降相關(guān)。同時(shí)，S1PR1的水平在高濃度Lenvatinib處理下下降，S1PR1敲除介導(dǎo)的血管生成抑制作用在接觸Lenvatinib 后增強(qiáng)。因此S1PR1促進(jìn)血管生成的新機(jī)制可能為HCC的抗血管生成治療提供新策略。

該團(tuán)隊(duì)首先評(píng)估了S1PR1在HCC中的表達(dá)，根據(jù)與CD31的共同定位，發(fā)現(xiàn)它主要在HCC血管ECs中過(guò)量表達(dá)。第二，在體外和體內(nèi)實(shí)驗(yàn)中，S1PR1的低表達(dá)和高表達(dá)表現(xiàn)出相反效果，而且敲除S1PR1的表達(dá)后，HCC腫瘤小鼠血管的密度降低。第三，通過(guò)機(jī)理研究發(fā)現(xiàn)S1PR1 調(diào)節(jié)血管 ECs中神經(jīng)酰胺代謝的重新編程影響HCC血管生成和進(jìn)展。第四，使用 Lenvatinib或W146靶向S1PR1顯示出優(yōu)異的抗血管生成作用，可考慮用于治療HCC。重要的是研究顯示，結(jié)合Lenvatinib和 HAECs的S1PR1敲除將是抗HCC血管生成的更有效方法。綜上所述，該團(tuán)隊(duì)的研究結(jié)果確定S1PR1是治療HCC的一個(gè)有前途的研究方向。

本研究中使用?；?827245貨號(hào)基質(zhì)膠，進(jìn)行了ECs成管實(shí)驗(yàn)與裸鼠皮下成瘤實(shí)驗(yàn)。

和，類(lèi)器官培養(yǎng)基自己配好還是購(gòu)買(mǎi)商品化培養(yǎng)好

作為生命科學(xué)研究最常用且最重要的方法，細(xì)胞體外培養(yǎng)技術(shù)直接影響了研究結(jié)果的準(zhǔn)確性。傳統(tǒng)二維細(xì)胞培養(yǎng)模型，藥物無(wú)差別作用于每個(gè)細(xì)胞。細(xì)胞間作用力弱，類(lèi)型單一，細(xì)胞貼壁生長(zhǎng)，無(wú)法模擬體內(nèi)的生長(zhǎng)環(huán)境和空間結(jié)構(gòu)。類(lèi)器官培養(yǎng)不僅高度模擬體內(nèi)細(xì)胞生長(zhǎng)環(huán)境，保持細(xì)胞生長(zhǎng)結(jié)構(gòu)，擁有器官的部分功能特性，能更好地代表組織器官的生理功能和生物學(xué)特性。但現(xiàn)階段許多類(lèi)器官原代建立尚存在成功率低，培養(yǎng)條件不穩(wěn)定的情況。而使用合適、優(yōu)秀的類(lèi)器官培養(yǎng)基不僅是類(lèi)器官培養(yǎng)成功的一大關(guān)鍵，還能省時(shí)省力節(jié)約科研成本。今天我們來(lái)聊聊類(lèi)器官的培養(yǎng)基。

用什么替代動(dòng)物模型

參考資料

[1]https://modernizetesting.org/congress-eliminates-1930s-animal-testing-requirement

[2]https://www.science。。ｏｒｇ/content/article/fda-no-longer-needs-require-animal-tests-human-drug-trials#.Y76rZYPSO3g.twitter

[3]https://science.sciencemag.org/content/371/6531/839

[4]https://medicalxpress.com/news/2022-02-infusion-3d-cellular-intestine.html

?；?lèi)器官培養(yǎng)案例

關(guān)于模基

廈門(mén)?；锟萍加邢薰荆╔iamen Mogengel）位于中國(guó)·廈門(mén)國(guó)家高新技術(shù)創(chuàng)業(yè)中心；公司致力于3D細(xì)胞培養(yǎng)核心原材料的研發(fā)與產(chǎn)業(yè)化升級(jí)，是國(guó)內(nèi)一家從科研做起，從實(shí)驗(yàn)研究中一路走來(lái)的全流程自主研發(fā)、自主生產(chǎn)的企業(yè)。目前公司的產(chǎn)品有基質(zhì)膠、類(lèi)器官培養(yǎng)基、細(xì)胞因子、3D細(xì)胞培養(yǎng)耗材、3D細(xì)胞培養(yǎng)智能顯微鏡等；公司擁有4大技術(shù)研發(fā)中心：分子克隆和細(xì)胞編輯中心、實(shí)驗(yàn)動(dòng)物中心、蛋白表達(dá)和純化平臺(tái)、類(lèi)器官質(zhì)檢系統(tǒng)和自動(dòng)化。

團(tuán)隊(duì)擁有十余年類(lèi)器官技術(shù)研究基礎(chǔ)，實(shí)力雄厚，科研意志堅(jiān)定，學(xué)術(shù)態(tài)度嚴(yán)謹(jǐn)，大膽嘗試，勇于創(chuàng)新。公司推出的基質(zhì)膠、類(lèi)器官培養(yǎng)試劑盒等產(chǎn)品廣泛適用于類(lèi)器官培養(yǎng)、血管生成實(shí)驗(yàn)、細(xì)胞侵襲（transwell）實(shí)驗(yàn)、PDX、CDX模型實(shí)驗(yàn)、腫瘤球培養(yǎng)、腫瘤移植、皮下成瘤實(shí)驗(yàn)、干細(xì)胞培養(yǎng)及細(xì)胞分化研究等。

?；|(zhì)膠

?；|(zhì)膠具有低內(nèi)毒素、兼容性高、批間穩(wěn)定性高等優(yōu)點(diǎn)，嚴(yán)格完善的質(zhì)檢體系為各位學(xué)者老師的實(shí)驗(yàn)研究保駕護(hù)航；清澈透亮的膠滴為類(lèi)器官的顯微觀測(cè)與數(shù)據(jù)分析減少障礙。既有價(jià)格實(shí)惠性能優(yōu)異的高性?xún)r(jià)比產(chǎn)品，又有暢所欲言互幫互助的各實(shí)驗(yàn)的討論平臺(tái)，因此?；|(zhì)膠飽受?chē)?guó)內(nèi)外用戶青睞。同時(shí)?；锲诖c各位學(xué)者老師在的交流，若您將研究發(fā)文與?；锓窒恚瑢⒌玫侥；锏莫?jiǎng)學(xué)金。

【發(fā)文有獎(jiǎng)】引用MG&ABW基質(zhì)膠，瓜分百萬(wàn)獎(jiǎng)學(xué)金！

?；锲诖c各位學(xué)者老師的合作交流。

和，類(lèi)器官培養(yǎng)基自己配好還是購(gòu)買(mǎi)商品化培養(yǎng)好

用什么替代動(dòng)物模型

參考資料

[1]https://modernizetesting.org/congress-eliminates-1930s-animal-testing-requirement

[2]https://www.science。。ｏｒｇ/content/article/fda-no-longer-needs-require-animal-tests-human-drug-trials#.Y76rZYPSO3g.twitter

[3]https://science.sciencemag.org/content/371/6531/839

[4]https://medicalxpress.com/news/2022-02-infusion-3d-cellular-intestine.html

模基類(lèi)器官培養(yǎng)案例

關(guān)于模基

原文

doi.org/10.1038/s41419-022-05210-z

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用什么替代動(dòng)物模型

參考資料

[1]https://modernizetesting.org/congress-eliminates-1930s-animal-testing-requirement

[2]https://www.science。。ｏｒｇ/content/article/fda-no-longer-needs-require-animal-tests-human-drug-trials#.Y76rZYPSO3g.twitter

[3]https://science.sciencemag.org/content/371/6531/839

[4]https://medicalxpress.com/news/2022-02-infusion-3d-cellular-intestine.html

?；?lèi)器官培養(yǎng)案例

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相關(guān)材料

1.Sung H, Ferlay J, Siegel RL, Laversanne M, Soerjomataram I, Jemal A, et al. Global cancer statistics 2020: GLOBOCAN estimates of incidence and mortality worldwide for 36 cancers in 185 countries. CA Cancer J Clin. 2021;71:209–49.

2.Lin J, Cao S, Wang Y, Hu Y, Liu H, Li J, et al. Long non-coding RNA UBE2CP3 enhances HCC cell secretion of VEGFA and promotes angiogenesis by activating ERK1/2/HIF-1alpha/VEGFA signalling in hepatocellular carcinoma. J Exp Clin Cancer Res. 2018;37:113.

3.http://www.helioeast。。ｃｏｍ/newsinfo.asp?type=2&id=16597

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