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LYTAC之后,Pep-TAC來(lái)了 | 中山大學(xué)Nature子刊

2025-2-7  閱讀(314)

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原創(chuàng):三巨木 來(lái)源:醫(yī)藥魔方Pro


LYTAC技術(shù)利用抗體或其他識(shí)別分子與細(xì)胞膜上的目標(biāo)蛋白(POI)結(jié)合,并將溶酶體靶向序列連接到目標(biāo)蛋白上,從而將目標(biāo)蛋白轉(zhuǎn)運(yùn)到溶酶體進(jìn)行降解。LYTAC技術(shù)的優(yōu)勢(shì)是可以靶向膜蛋白,并具有選擇性和特異性。

但LYTAC通常需要合成抗體或其他識(shí)別分子,以及連接溶酶體靶向序列的分子,導(dǎo)致合成過(guò)程復(fù)雜且成本高昂。此外,由于抗體或其他識(shí)別分子難以穿透腫瘤組織,導(dǎo)致LYTAC腫瘤穿透能力差,限制了LYTAC的應(yīng)用范圍。

2月6日,中山大學(xué)藥學(xué)院(深圳)高艷鋒團(tuán)隊(duì)在Nature Communications雜志發(fā)表論文,他們開(kāi)發(fā)了一種名為Pep-TAC的新型蛋白降解平臺(tái),可以利用共價(jià)肽段來(lái)靶向并降解細(xì)胞膜蛋白,適用于癌癥免疫治療,特別是腦腫瘤。這一成果有望為癌癥免疫治療和腦腫瘤治療帶來(lái)革命性的變化。





具體來(lái)說(shuō),研究人員首先通過(guò)TCGA數(shù)據(jù)庫(kù)分析和細(xì)胞水平驗(yàn)證,證實(shí)TFRC在多種腫瘤中高表達(dá),并且具有環(huán)境穩(wěn)定性、受體可回收性和高表達(dá)等特性,故選擇了TFRC作為靶點(diǎn)。

然后,通過(guò)構(gòu)建一系列融合肽,研究人員發(fā)現(xiàn)TFRC靶向肽DT7和POI靶向肽OPBP1的融合肽可以強(qiáng)效結(jié)合TFRC和PD-L1,并誘導(dǎo)TFRC過(guò)表達(dá)的腫瘤細(xì)胞進(jìn)行內(nèi)吞作用。

通過(guò)引入k-ASF,研究人員又構(gòu)建了一系列共價(jià)Pep-TAC,發(fā)現(xiàn)它們可以顯著降低腫瘤細(xì)胞上PD-L1的表達(dá),并誘導(dǎo)PD-L1在細(xì)胞內(nèi)的降解。





圖1. Pep-TAC的設(shè)計(jì)優(yōu)化和功能驗(yàn)證

接下來(lái),研究人員設(shè)計(jì)了敲除TFRC的實(shí)驗(yàn),證實(shí)了TFRC介導(dǎo)的內(nèi)吞作用是共價(jià)Pep-TAC降解POI的主要機(jī)制。

在酸性條件下(模擬腫瘤微環(huán)境),共價(jià)Pep-TAC的降解效果更強(qiáng),且可以顯著降低腫瘤細(xì)胞、樹(shù)突狀細(xì)胞和巨噬細(xì)胞上PD-L1的表達(dá),增強(qiáng)抗腫瘤免疫反應(yīng)。





圖2. IFN-γ或不同pH條件下,共價(jià)Pep-TAC對(duì)PD-L1的降解

研究人員接下來(lái)又發(fā)現(xiàn),共價(jià)Pep-TAC可以顯著抑制腫瘤生長(zhǎng),延長(zhǎng)小鼠生存期,并誘導(dǎo)抗腫瘤免疫反應(yīng),包括T細(xì)胞浸潤(rùn)、IFN-γ分泌和腫瘤特異性免疫記憶。





圖3. Pep-TAC對(duì)MC38荷瘤小鼠的體內(nèi)抗腫瘤作用

此外,研究人員探索了Pep-TAC在體內(nèi)的分布和代謝,發(fā)現(xiàn)共價(jià)Pep-TAC在腫瘤模型中顯著富集于腦組織,表明它可以穿過(guò)血腦屏障,為腦腫瘤治療提供了新的可能性。





圖4. 共價(jià)Pep-TAC的體內(nèi)分布和血腦屏障轉(zhuǎn)移

傳統(tǒng)的TPD技術(shù)難以降解膜蛋白和分泌蛋白,而Pep-TAC通過(guò)靶向TFRC,成功實(shí)現(xiàn)了對(duì)這些蛋白的降解??偟膩?lái)說(shuō),Pep-TAC不僅可以有效降解腫瘤細(xì)胞和免疫細(xì)胞上的免疫抑制蛋白(如PD-L1),以增強(qiáng)抗腫瘤免疫反應(yīng),還能穿過(guò)血腦屏障,克服了現(xiàn)有腦腫瘤治療方法的局限性。


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