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瑞孚迪助力靶向蛋白降解藥物研發(fā)

2024-7-4  閱讀(255)

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靶向蛋白降解技術

靶向蛋白降解(Targeted Protein Degradation,TPD)是一種新興的藥物發(fā)現(xiàn)策略。這種技術利用小分子或抗體等大分子,劫持細胞內(nèi)的兩大蛋白降解系統(tǒng):

泛素化-蛋白酶體系統(tǒng)

溶酶體降解途徑

實現(xiàn)對疾病相關蛋白的特異性高效降解。




iTPD(a)與eTPD(b)蛋白降解機制


相較于傳統(tǒng)的小分子抑制劑,基于TPD技術的藥物在靶點蛋白的選擇上限制性更小,能夠用于消除經(jīng)典的無成藥性蛋白,從而擁有更為豐富的靶點庫。近年來,通過蛋白降解靶向嵌合體(Proteolysis-Targeting Chimeras,PROTACs)、分子膠等對細胞內(nèi)靶向蛋白降解(iTPD),已發(fā)展成小分子藥物的重要新模式。這類降解劑大多借助蛋白酶體途徑,促進E3連接酶與靶蛋白(POI)的相互作用,導致泛素(Ub)從E2酶轉移到POI,隨后被蛋白酶體降解。iTPD藥物在過去的20年里得到了快速發(fā)展,有越來越多的管線進入臨床階段解決患者的實際需求。


分泌蛋白和膜結合蛋白由至少四分之一的人類基因組編碼,這些蛋白中有多數(shù)與腫瘤發(fā)生、衰老相關疾病以及自身免疫病等息息相關。細胞外靶向蛋白降解(extracellular targeted protein degradation, eTPD)技術借助溶酶體途徑,通過內(nèi)吞、吞噬和自噬作用降解長壽命蛋白、不溶性蛋白聚集體,以及其他大分子化合物和細胞器等。最近幾年,不斷有通過溶酶體途徑的TPD技術被開發(fā)出來,如LYTAC、KineTAC等,為蛋白降解賽道的發(fā)展帶來新動力。




各種TPD策略



瑞孚迪產(chǎn)品在TPD藥物開發(fā)中的應用






在這篇文獻中,研究者設計了一種基于CRBN E3連接酶的多激酶降解劑TL12-186,通過定量蛋白質組學方法來篩選感興趣的基因家族,以確定易于降解的靶標,其結果進一步指導開發(fā)了針對FLT3和BTK的選擇性降解劑,具有改善疾病治療的潛力。


值得一提的是,我們的產(chǎn)品在這項研究中發(fā)揮了重要作用:


1

利用JANUS工作站進行自動化液體處理,例如向實驗板中添加化合物;

2

通過AlphaScreen實驗測定TL12-186與CRBN的有效結合;

3

使用EnVision多功能酶標儀進行生化水平CRBN結合實驗、細胞內(nèi)CRBN結合實驗及細胞增殖實驗的檢測。




JANUS液體處理工作站和納升級微量移液頭




AlphaScreen和EnVision多功能酶標儀


除了上述產(chǎn)品外,瑞孚迪(Revvity)的高內(nèi)涵成像系統(tǒng)(HCS)、Celigo全視野細胞掃描分析儀和Cellaca 細胞計數(shù)儀等產(chǎn)品,也在TPD研發(fā)中扮演了重要角色。例如,高內(nèi)涵成像系統(tǒng)能夠進行多參數(shù)細胞分析,幫助科研人員深入了解細胞內(nèi)蛋白質的降解機制。通過高通量、高分辨率的成像技術,研究人員可以更快地篩選出具有潛力的藥物分子。Celigo具備全孔無標記的細胞成像功能,能夠在不干擾細胞生長的情況下,監(jiān)測細胞狀態(tài)和藥物反應。這一功能對于研究蛋白降解過程中的細胞變化至關重要。


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