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單克隆抗體技術(shù)簡史及經(jīng)典藥物

2021-7-30　　閱讀(1015)

1975年Georges K?hler和 César Milstein成功發(fā)明雜交瘤技術(shù)，奠定了單克隆抗體藥物發(fā)展的基礎(chǔ)（文獻1），并因此獲得1984年諾貝爾獎。

短暫的鼠源單克隆抗體時期

1986年個鼠源單克隆抗體藥物Muromonab‐CD3(orthoclone OKT3, Janssen‐Cilag)被FDA批準。但是因為免疫源性強，產(chǎn)生人抗小鼠抗體（human anti‐murine antibodies ，HAMA), 導(dǎo)致藥物快速清除，半衰期只有幾個小時到十幾個小時，而且抗藥物的IgE抗體引起致命的過敏反應(yīng)。因而，單克隆抗體很快進入了人源化改造的時期。

人源化改造--嵌合體抗體時期

嵌合體抗體（命名：-ximab/-昔單抗）

1986年來自于MRC（Medical Research Council）的科學(xué)家P T Jones, P HDear, J Foote, M S Neuberger, G Winter，開發(fā)了嵌合體抗體技術(shù)（文獻2），將小鼠含CDR的可變區(qū)移植到人抗體框架上，形成嵌合體抗體，保留CDR區(qū)的抗原結(jié)合能力，又降低了鼠源成分到30%左右，大大降低了免疫源性，產(chǎn)生更好的半衰期，降低過敏反應(yīng)。

經(jīng)典藥物

Abciximab/REOPRO®，來自于Isu Abxis，是GPⅡb/Ⅲa受體拮抗劑，1993年12月份被FDA批準用于經(jīng)皮冠狀動脈介入治療（PCI）過程中預(yù)防心臟缺血并發(fā)癥
Rituximab/RITUXAN®/MABTHERA®/利妥昔單抗（美羅華），來自于Roche/Genentech，靶向于CD20的單克隆抗體，通過抗體依賴的細胞毒作用（ADCC）和補體依賴的細胞毒作用（CDC）殺傷腫瘤B細胞。于1997年11月26日獲FDA批準，用于治療非霍奇金淋巴瘤、慢性淋巴細胞白血病以及其他非腫瘤疾病
Basiliximab/SIMULECT®/巴利昔單抗/別名舒萊/巴西單抗，來自于諾華，靶向CD25（IL-2Rα）抗體，1998年獲批，適應(yīng)癥急性organ移植排斥反應(yīng)
Infliximab/REMICADE®/英夫利昔單抗/類克，來自于Janssen?Biotech ，TNF-a阻斷劑，1998年批準，用于克隆氏癥,?類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎,?強直性脊椎炎及牛皮癬關(guān)節(jié)炎等風(fēng)濕性疾病
Cetuximab/ERBITUX®/西妥昔單抗/爾必得舒/愛必妥，來自于默克，EGFR抗體，2004年批準，用于結(jié)腸癌等EGFR陽性腫瘤

人源化抗體（命名：-zumab/-珠單抗）

嵌合體抗體進一步的發(fā)展是人源化單抗，此時只保留鼠源的CDR區(qū)，鼠源成分降低到10%左右。這個階段誕生了今天仍是臨床治療主力的藥物，如大名鼎鼎的Pembrolizuma/ Keytruda®帕博利珠單抗，Roche/Genentech的trastuzumab / HERCEPTIN/曲妥珠單抗，bevacizumab / AVASTIN /貝伐珠單抗，抗過敏的omalizumab / XOLAIR / 奧馬珠單抗，因治療CRS而聞名的Tocilizumab / Actemra® 托珠單抗等。

經(jīng)典藥物

daclizumab ZENAPAX® 達利珠單抗/賽尼哌注射液，Roche，1998年美國，靶點：CD25，適應(yīng)癥：移植排斥反應(yīng)。
palivizumab SYNAGIS® 帕利珠單抗，MedImmune/阿斯利康，1998年批準，用于預(yù)防小兒呼吸道合胞病毒(RSV)感染。
trastuzumab HERCEPTIN® 曲妥珠單抗，Roche/Genentech，1998年獲批，HER2陽性晚期轉(zhuǎn)移性腫瘤新輔助靶向治療的“準"，是HER2陽性轉(zhuǎn)移性乳腺癌一線治療藥物，同時也是HER陽性轉(zhuǎn)移性胃癌的標準治療藥物。
alemtuzumab CAMPATH®MABCAMPAT® 阿侖珠單抗，賽諾菲(法國),拜耳(德國)，2001年獲批，靶點CD52，通過補體依賴的細胞毒作用（CDC）和抗體依賴的細胞毒作用（ADCC）殺傷腫瘤細胞。
omalizumab XOLAIR® 奧馬珠單抗，諾華，靶向IgE，2003獲批，適應(yīng)癥：中至重度過敏性哮喘等。
bevacizumab AVASTIN® 貝伐珠單抗，羅氏，靶向VEGF，2004獲批，抗腫瘤血管，適用于各類腫瘤。
natalizumab TYSABRI®/ANTEGREN® ，那他珠單抗，愛爾蘭Eian和美國Biogen Idec，α4整合素20045月獲批，適應(yīng)癥治療多發(fā)性硬化和克羅恩病，副作用發(fā)生罕見不良反應(yīng)“進行性多灶性白質(zhì)腦病"（progressive multifocal），曾被要求退市，后因臨床需要重新被使用。
ranibizumab LUCENTIS® 雷珠單抗注射溶液，Genentech和諾華，靶向VEGF-A，2006，適應(yīng)癥：糖尿病視網(wǎng)膜病變。
eculizumab SOLIRIS ® 依庫珠單抗，Alexion，靶向補體C5，2007年獲批，治療成人和兒童陣發(fā)性睡眠性血紅蛋白尿癥(PNH)和非典型溶血性尿毒癥綜合征(aHUS)。
certolizumabpegol CIMZIA® ，賽妥珠單抗，靶向TNFa，2008批準，用于克羅恩病，風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎。
TocilizumabActemra® 2010 托珠單抗，靶向IL-6R，2010年批準，類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎?，F(xiàn)研究用于各種原因引起的細胞因子風(fēng)暴。
Pembrolizuma/ Keytruda®帕博利珠單抗/可瑞達/ /派姆單抗，的K藥，不用多說了。

全人源單抗（命名：-umab）的時代

全人源的兩條技術(shù)途徑：人源化小鼠和噬菌體展示技術(shù)。

1994年來自于Cell Genesys（2007年Amgen收購）和GenPharm（1997年被Medarex收購）分別建立了HuMAb和 XenoMouse人源化轉(zhuǎn)基因小鼠平臺，結(jié)果分別發(fā)表在Nature Genetics（文獻4）和Nature（文獻3）。小鼠不再產(chǎn)生自己的小鼠抗體，產(chǎn)生人的抗體。

12年后，2006年的panitumumab/VECTIBIX®是個使用XenoMouse技術(shù)的全人源單抗產(chǎn)品。來自于人源化小鼠的單抗產(chǎn)品占了三期臨床的25%。

噬菌體表面展示技術(shù) (phage display technolgoy) 制備傳統(tǒng)的人源化抗體過程復(fù)雜 ,費用昂貴 ,反復(fù)的實驗不可避免。隨著抗體工程的發(fā)展 ,建立在噬菌體外殼表達抗體片段的能力的基礎(chǔ)上的噬菌體顯示技術(shù)應(yīng)運而生了 ,即用 PCR 技術(shù)從生物體內(nèi)擴增出整套編碼人抗體的基因序列 ,克隆到噬菌體載體上 ,并以融合蛋白的形式表達到噬菌體表面 ,從而可以方便的利用抗原抗體特異性結(jié)合進行篩選、擴增。也就是說 ,它是用細菌克隆取代 B 細胞克隆來表達各種抗體組份的。此項技術(shù)的建立 ,不僅不需要細胞融合 ,甚至不經(jīng)過免疫動物 ,利用抗原直接從庫中篩選出所需基因 ,這是人源抗體制備技術(shù)的重大突破。

全人源抗體獲批藥物非常多，舉幾例，不再一一列舉。