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NLRP3和pyrin炎性體的MTOC定位所發(fā)揮的雙重激活和抑制作用
閱讀：838 發(fā)布時間：2020-9-30典型炎性體是一種多組分蛋白復(fù)合物，通過活化caspase-1，在對感染和危險的免疫監(jiān)控中發(fā)揮關(guān)鍵作用。活化的caspase-1裂解白細胞介素1（IL-1）和成孔蛋白gasdermin D，從而導(dǎo)致細胞因子成熟和細胞焦亡。核苷酸結(jié)合結(jié)構(gòu)域、富含亮氨酸的重復(fù)序列和含熱蛋白（pyrin）結(jié)構(gòu)域的蛋白3（NLRP3）可被尼日利亞菌素nigericin）、細胞外ATP和尿酸單鈉（MSU）晶體、明礬、二氧化硅和淀粉樣蛋白等各種微粒激活，而pyrin炎性體可被艱難梭菌毒素B的Rho-葡糖基化活性所刺激。炎性體激活的一個重要特征是每個細胞形成單個超分子點狀物（也稱為斑點）。然而，這類點狀物的位置和轉(zhuǎn)運仍然是未知的。
在一項新的研究中，為了破解巨噬細胞中炎性體組裝和激活的部位和分子機制，來自美國哈佛醫(yī)學(xué)院、波士頓兒童醫(yī)院、密歇根大學(xué)、馬薩諸塞大學(xué)、中國中南大學(xué)、挪威科技大學(xué)和德國波恩大學(xué)的研究人員通過細胞成像，輔以細胞和小鼠中的藥物抑制和靶向剔除，可視化觀察炎性體組裝。
這些研究人員發(fā)現(xiàn)NLRP3和pyrin炎性體在每個細胞的中心體中組裝，中心體也被稱為微管組織中心（MTOC），是caspase-1活化和IL-1β轉(zhuǎn)化的主要場所。微管聚合、動力蛋白ATP酶和動力蛋白銜接蛋白---組蛋白去乙酰化酶6（HDAC6）---的藥理學(xué)抑制劑，以及Hdac6的靶向剔除或敲降，都會損害這些炎性體的組裝和激活。對Hdac6-/-巨噬細胞的重建表明HDAC6的泛素結(jié)合能力，而不是它的去乙?；富钚?，是NLRP3和pyrin炎性體激活所必需的。
在小鼠中，Hdac6的缺失可減少脂多糖和尿酸單鈉誘導(dǎo)的炎癥，其程度與直接抑制NLRP3相似，這表明HDAC6和微管逆向運輸機制是NLRP3激活所必需的。相比之下，AIM2和NLRC4炎性體點狀物并不定位在MTOC中，這些炎性體的激活不需要微管逆向運輸。因此，這項研究揭示了NLRP3和pyrin炎性體的特異性激活機制。
對于NLRP3炎性體而言，MTOC定位可能促進與定位于中心體的激酶NEK7的結(jié)合，從而增強炎性體組裝。這些研究人員發(fā)現(xiàn)在Hdac6-/-巨噬細胞中，NLRP3在反面高爾基體網(wǎng)絡(luò)（trans-Golgi network, TGN）中以小斑點的形式被捕獲，TGN是以前*的經(jīng)多種NLRP3刺激物誘導(dǎo)后的常見NLRP3結(jié)合部位。
這些數(shù)據(jù)表明，HDAC6介導(dǎo)的微管運輸將NLRP3從TGN輸送到MTOC。在MTOC形成的NLRP3炎性體與LC3b（一種自噬標(biāo)志物物）共定位，而且自噬抑制劑可增強NLRP3誘導(dǎo)的IL-1β分泌。
總之，這項研究揭示了HDAC6依賴性的NLRP3和pyrin炎性體組裝與MTOC中的聚集體（aggresome）形成之間存在著意想不到的平行關(guān)系，所形成的聚集體可用于泛素化病理聚集物的自噬降解。NLRP3和pyrin炎性體的MTOC定位所發(fā)揮的雙重激活和抑制作用可能是實現(xiàn)炎性體平衡調(diào)節(jié)的關(guān)鍵。