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來自德克薩斯大學(xué)MD安德森癌癥中心和BridgeBio Pharma，Inc.附屬公司Navire Pharma，Inc.的新的臨床前研究發(fā)現(xiàn)，新型SHP2抑制劑IACS-13909能夠克服非小細(xì)胞肺癌的多種治療耐藥機(jī)制（NSCLC），這表明一種可能的新方法可用于治療已對靶向EGFR抑制劑奧西替尼產(chǎn)生抗藥性的癌癥。

       IACS-13909是由Navire和MD Anderson的Therapeutics Discovery部門合作開發(fā)的有效且選擇性的變構(gòu)SHP2（含Src同源2域的磷酸酶）抑制劑。基于這些數(shù)據(jù)，Navire計劃在2020年底之前在包括MD Anderson在內(nèi)的多個美國地點開展SHP2抑制劑的臨床研究。
       酪氨酸激酶抑制劑（如奧西替尼）起初似乎可以有效地抑制腫瘤的生長，但是當(dāng)患者仍在接受治療時，會產(chǎn)生多種耐藥機(jī)制。這項研究表明，IACS-13909抑制多種信號通路下游蛋白的能力是克服這些常見的腫瘤耐藥機(jī)制的有前途的方法。
       Osimertinib是一種靶向EGFR抑制劑，被用作治療具有特定EGFR突變的NSCLC患者的一線選擇。但是，NSLC經(jīng)常會隨著時間的推移而發(fā)展出奧西替尼耐藥性，這可能是通過阻止藥物活性的EGFR突變引起的，或者是通過激活了補(bǔ)償性信號通路。
       SHP2是一種在這些途徑下游發(fā)揮作用的蛋白質(zhì)，它是MAPK信號傳導(dǎo)途徑的*激活所必需的，*，MAPK信號傳導(dǎo)途徑可促進(jìn)腫瘤的生長，增殖和存活。
       研究發(fā)現(xiàn)表明，對于攜帶多種活化激酶作為致癌驅(qū)動因子的肺癌，IACS-13909能夠在體外抑制腫瘤細(xì)胞增殖并在體內(nèi)引起腫瘤消退。這些數(shù)據(jù)表明，靶向SHP2可以為克服通過多種機(jī)制發(fā)生的奧西替尼耐藥性提供可行的策略。
       當(dāng)IACS-13909用作單一藥物并與osimertinib體內(nèi)聯(lián)合使用時，這些結(jié)果是一致的。體外聯(lián)合治療在對奧西替尼敏感的腫瘤中導(dǎo)致延長的，更持久的反應(yīng)，并在奧西替尼耐藥模型中刺激腫瘤消退。