白血病起源細胞主要是LSK的造血干/祖細胞群體

時間：2017-5-10閱讀：2321

早在2011年，該課題組就發(fā)現(xiàn)Dnmt3a在急性單核細胞株白血病患者中存在高頻突變，并與預后不良相關(guān)，為AML的診斷和預后評價提供了一個新的分子標志物。研究人員同時揭示該突變可影響白血病相關(guān)基因的DNA甲基化水平，從而使這些基因表達水平增加，zui終導致慢性粒單核細胞白血病的發(fā)生。

研究人員近年來利用胚胎顯微注射技術(shù)建立了Dnmt3a R878H條件性敲入小鼠模型，進一步發(fā)現(xiàn)在內(nèi)源性啟動子/增強子的調(diào)控下，Dnmt3a突變這一遺傳學改變即可引起小鼠造血干/祖細胞異常增殖并誘發(fā)AML，而白血病起源細胞主要是LSK的造血干/祖細胞群體。

通過對白血病細胞株的轉(zhuǎn)錄組和DNA甲基化譜的研究及白血病干/祖細胞的單細胞RNA測序分析，研究人員揭示了Dnmt3a R878H突變可引起基因表達和表觀遺傳調(diào)控模式的顯著變化，導致造血細胞分化阻滯和增殖過度。同時，研究發(fā)現(xiàn)Dnmt3a突變可通過DNA低甲基化修飾而使mTOR活化增加，進而上調(diào)細胞周期關(guān)鍵蛋白CDK1的表達，促進造血細胞增殖。

研究人員使用mTOR的特異性抑制劑“雷帕霉素”，發(fā)現(xiàn)可顯著抑制白血病細胞株增殖，同時顯著減輕小鼠的白血病癥狀并延長生存期，提示異?；罨膍TOR可作為潛在藥物作用靶點。

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白血病起源細胞主要是LSK的造血干/祖細胞群體

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