華人科學(xué)家發(fā)現(xiàn)抑制PD-L1的小分子抗癌藥物

近日，來(lái)自美國(guó)費(fèi)城Wistar研究所的科學(xué)家們發(fā)現(xiàn)了一系列稱之為BET抑制劑的小分子藥物，可以有效地抑制PD-L1的功能，對(duì)卵巢癌表現(xiàn)出了良好的抗癌作用。這一成果發(fā)表在了Cell子刊Cell Reports上，領(lǐng)導(dǎo)這項(xiàng)研究的是華人科學(xué)家張如剛教授。
PD-1/PD-L1信號(hào)通路是當(dāng)下癌癥治療和研究領(lǐng)域zui熱門的話題之一。PD-1是一種主要表達(dá)在免疫系統(tǒng)T細(xì)胞上的受體，作用是降低免疫反應(yīng)。而許多癌細(xì)胞利用了這一調(diào)控機(jī)制，在表面表達(dá)了大量PD-L1配體，通過(guò)與T細(xì)胞上的PD-1受體結(jié)合，以避免被機(jī)體的免疫系統(tǒng)攻擊。近兩年獲批上市的兩種免疫療法新藥，默沙東的Keytruda和百時(shí)美施貴寶的Opdivo都瞄準(zhǔn)了這一信號(hào)通路，使用單抗結(jié)合PD-1受體來(lái)阻止信號(hào)傳遞，從而激活機(jī)體自身的免疫系統(tǒng)對(duì)腫瘤展開(kāi)攻擊。這兩種新藥已經(jīng)獲批用于治療黑色素瘤等癌癥，同時(shí)在針對(duì)其他一些癌癥的臨床試驗(yàn)中也表現(xiàn)出了巨大的潛力。不過(guò)，這兩種藥物都有可能引起與免疫反應(yīng)相關(guān)的副作用。而新發(fā)現(xiàn)的BET抑制劑有望在保持免疫系統(tǒng)對(duì)癌癥攻擊的同時(shí)，在身體其他部位不會(huì)引起強(qiáng)烈的免疫反應(yīng)。
張如剛教授的研究團(tuán)隊(duì)在尋找抑制PD-1/PD-L1信號(hào)通路的小分子藥物的過(guò)程中發(fā)現(xiàn)了一系列BET抑制劑具有這樣的功能。他們使用了其中一種實(shí)驗(yàn)性藥物JQ1，在卵巢癌的小鼠實(shí)驗(yàn)中，JQ1有效地降低了PD-L1的表達(dá)和信號(hào)傳導(dǎo)，減慢了腫瘤生長(zhǎng)速度，并延長(zhǎng)了患病小鼠的壽命，同時(shí)還沒(méi)有引起很強(qiáng)的炎癥反應(yīng)。JQ1并不需要直接與PD-L1或PD-1結(jié)合就能夠起到抑制信號(hào)傳遞的作用，那么它是怎么做到這一點(diǎn)的呢？

▲B(niǎo)ET抑制劑的作用機(jī)理（圖片來(lái)源：Cell）
進(jìn)一步的研究發(fā)現(xiàn)，BET蛋白家族的成員之一BRD4對(duì)于PD-L1的表達(dá)起著重要的調(diào)節(jié)作用。BRD4被發(fā)現(xiàn)經(jīng)常在卵巢癌細(xì)胞上大量表達(dá)，因此增加了PD-L1的表達(dá)量。作為BET抑制劑的JQ1抑制了BRD4的功能，從而達(dá)到了減少PD-L1的目的。研究人員認(rèn)為，BRD4可以被用作判斷卵巢癌患者是否適用BET抑制劑治療的生物標(biāo)記物，那些BRD4表達(dá)量高的患者會(huì)獲得更好的療效。
此項(xiàng)研究的張如剛畢業(yè)于安徽師范大學(xué)，隨后在中科院上海生物化學(xué)與細(xì)胞生物學(xué)研究所獲得博士學(xué)位，目前擔(dān)任Wistar研究所教授和賓夕法尼亞大學(xué)客座教授。他說(shuō)：“我們的研究首先要確認(rèn)針對(duì)PD-1的療法對(duì)于卵巢癌是否有效，更重要的是我們希望能發(fā)現(xiàn)可以抑制PD-L1/PD-1同時(shí)又不引起免疫反應(yīng)副作用的藥物。”

▲張如剛教授（圖片來(lái)源：Wistar研究所）
目前，多個(gè)BET抑制劑藥物正在其他一些癌癥的臨床試驗(yàn)中。而B(niǎo)ET抑制劑對(duì)于卵巢癌細(xì)胞上PD-L1的抑制作用是被發(fā)現(xiàn)。我們希望這一發(fā)現(xiàn)能夠?yàn)槁殉舶┖推渌┌Y患者帶來(lái)全新的免疫療法藥物。