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圖片來自Science期刊。

2017年11月28日/---本周又有一期新的Science期刊（2017年11月24日）發(fā)布，它有哪些精彩研究呢？讓小編一一道來。

1.Science：從結(jié)構(gòu)上揭示真核生物mRNA 3'端加工機制
doi:10.1126/science.aao6535

切割與多腺苷酸化因子（cleavage and polyadenylation factor, CPF）是一種由許多亞基組成的復(fù)雜的酶。它在基因表達中發(fā)揮著至關(guān)重要的作用。酵母CPF具有核酸酶、聚合酶和磷酸酶活性，每種酶活性對應(yīng)一種結(jié)構(gòu)域（module）。酵母CPF的聚合酶結(jié)構(gòu)域分子量大約為200 kDa。

在一項新的研究中，在英國劍橋大學(xué)醫(yī)學(xué)研究委員會分子生物學(xué)實驗室的Lori Passmore博士的領(lǐng)導(dǎo)下，研究人員利用低溫電鏡技術(shù)解析出酵母CPF的聚合酶結(jié)構(gòu)域的分辨率為3.5埃的結(jié)構(gòu)。這一結(jié)構(gòu)有助揭示人流感病毒如何破壞宿主細胞的基因表達。相關(guān)研究結(jié)果于2017年10月26日在線發(fā)表在Science期刊上，論文標(biāo)題為“Architecture of eukaryotic mRNA 3′-end processing machinery”。

Passmore博士說，“幾十年來，理解完整的CPF的結(jié)構(gòu)和功能以及它是如何組裝的一直是基因表達領(lǐng)域的一個核心問題。它是一種非常重要的蛋白，但是我們?nèi)匀徊荒芾斫馑墓ぷ鳈C制。這是一種巨大的技術(shù)挑戰(zhàn)，這是因為很少有結(jié)構(gòu)從頭開始*是利用低溫電鏡數(shù)據(jù)構(gòu)建出來的。我們很高興地終于構(gòu)建出CPF的一個重要部分的*原子結(jié)構(gòu)模型。”

2.重磅！Nature和Science同日打擂臺發(fā)表新型DNA/RNA堿基編輯器，可校正點突變
doi:10.1126/science.aaq0180; doi:10.1126/science.aar2400

自從5年前CRISPR熱潮開始以來，科學(xué)家們就競相開發(fā)這種強大工具的更加全面或的版本，從而能夠極大地簡化DNA編輯。本周發(fā)表在Science期刊和Nature期刊上的兩項研究進一步擴大了CRISPR的使用范圍，開發(fā)出一種更加微妙的被稱作堿基編輯（base editing）的方法來修復(fù)遺傳物質(zhì)：一項研究擴展了一種編輯DNA的策略，而另一項研究通過對RNA進行堿基編輯而開辟了新的領(lǐng)域。

大量借用CRISPR工具包的堿基編輯系統(tǒng)很容易在非分裂細胞（nondividing cells）中實現(xiàn)堿基編輯。DNA具有4個核苷酸堿基：A、C、T和G，堿基編輯會將一個堿基改變?yōu)榱硪粋€堿基。在Liu的2016年那項研究中，他的團隊將gRNA與一個“死的”Cas9（dCas9）融合在一起，dCas9不能夠切割整個DNA雙螺旋，但是仍然能夠在正確的位點上讓它解鏈。這些研究人員將酶APOBEC1附著到gRNA-dCas9上，這會觸發(fā)一系列化學(xué)反應(yīng)，zui終導(dǎo)致堿基C改變?yōu)閴A基T。DNA的堿基配對規(guī)則控制著隨后的堿基變化。這種配對規(guī)則規(guī)定一條DNA鏈上的T與另一條DNA鏈上的A配對。dCas9經(jīng)進一步修飾后在未編輯的DNA鏈上產(chǎn)生切口，從而激活細胞的DNA修復(fù)機制，將初始與堿基C配對的堿基G轉(zhuǎn)化為與這個新產(chǎn)生的T配對的A。

這*個DNA堿基編輯器并不能夠解決與人類疾病相關(guān)的zui為常見的點突變（大約占一半）：在應(yīng)當(dāng)為G•C的地方存在著A•T。如今，來自Liu團隊的這個新的編輯器能夠修復(fù)這種點突變。該團隊再次將gRNA與dCas9融合在一起，但是已知沒有一種能夠?qū)轉(zhuǎn)化為G的酶。因此，他們利用來自大腸桿菌的酶TadA開出一種新型酶。這種新型酶將A轉(zhuǎn)化為一種被稱作肌苷（inosine, I）的堿基。隨后不論是一種細胞修復(fù)機制，還是DNA自我復(fù)制過程，都會將I變成G。美國哈佛大學(xué)CRISPR研究員George Church說，“在這項研究中，重要的事情是對TadA酶進行基因改造讓它具備某種非天然的功能。我佩服他們。”

張鋒團隊通過將gRNA與一種不同的沒有切割活性的核酸酶dCas13和一種將RNA中的A轉(zhuǎn)化為I的天然性酶融合在一起而構(gòu)建出一種RNA堿基編輯器。與DNA中不同的是，這不會導(dǎo)致隨后的堿基變化。含I的RNA僅像那個位點上存在一個G那樣發(fā)揮作用。

3.兩篇Science從結(jié)構(gòu)上揭示細胞地呈遞抗原機制
doi:10.1126/science.aao6001; doi:10.1126/science.aao5154; doi:10.1126/science.aaq1398 

免疫系統(tǒng)通過檢查一種分子護照來查驗細胞的健康狀態(tài)。有時，細胞呈遞錯誤的分子護照，這能夠?qū)е伦陨砻庖呒膊?、慢性炎癥或癌癥。來自德國法蘭克福大學(xué)的科學(xué)家們解釋了這一過程是如何發(fā)生的。

大多數(shù)細胞通過在它們的表面上呈遞它們內(nèi)部的選定組分（被稱作抗原）來給適應(yīng)性免疫系統(tǒng)中的T細胞提供關(guān)于它們的狀況的信息。如果這些組分含有病毒組分或發(fā)生改變的細胞組分，那么受影響的細胞就會被清除。在這個過程中，抗原的選擇是至關(guān)重要的。呈遞錯誤的抗原會導(dǎo)致健康細胞遭受免疫系統(tǒng)攻擊，從而導(dǎo)致自身免疫疾病或慢性疾病，或者患病的細胞不會被識別，從而能夠讓癌細胞或病毒感染的細胞逃避免疫監(jiān)控。

來自法蘭克福大學(xué)的Christoph Thomas博士和Robert Tampé教授如今在分子水平上解析出細胞如何將選擇抗原并將它們呈遞到它的表面上。他們的結(jié)構(gòu)生物學(xué)研究證實抗原經(jīng)歷的這種質(zhì)量控制確保產(chǎn)生而又有效的免疫反應(yīng)。

4. Science：揭示人類大腦進化機制
doi:10.1126/science.aan3456

在zui近發(fā)表在《Science》雜志上的一篇文章中，研究者們通過比較人類、黑猩猩以及猴子的大腦結(jié)構(gòu)，發(fā)現(xiàn)我們?nèi)祟惖拇竽X不僅在體積上占據(jù)優(yōu)勢，而且內(nèi)部也存在明顯的區(qū)別。“我們的大腦相比其它靈長類動物要大兩倍，細胞數(shù)量也明顯多于后者，因此我們處理信息的能力遠勝于我們的同類”，該文章的共同作者，神經(jīng)學(xué)家Andre M.M. Sousa說道，“不過，除此之外，我們的大腦在一些細胞間的以及功能方面也有顯著的差異”。

盡管在大小方面差異顯著，研究者們?nèi)耘f發(fā)現(xiàn)了我們?nèi)祟惻c其它靈長類動物在大腦的16個不同區(qū)域中基因的表達相似性，甚至在前額葉皮層區(qū)域（即人類與其它靈長類動物zui大的區(qū)別地方）也存在這一現(xiàn)象。然而，研究者們發(fā)現(xiàn)紋狀體區(qū)域的基因表達特征則人類特異性，這一區(qū)域與運動調(diào)控息息相關(guān)。

此外，在進化上zui保守的小腦區(qū)域也有明顯的差別。研究者們發(fā)現(xiàn)ZP2基因僅僅在人類的紋狀體中有表達，而這一基因與精子在卵巢中的篩選有關(guān)。

研究者們還發(fā)現(xiàn)一類叫做TH的基因，即負責(zé)神經(jīng)遞質(zhì)多巴胺的產(chǎn)生的基因，在人類的新皮層以及紋狀體中有表達，但在黑猩猩的新皮層中則沒有這一現(xiàn)象。另外，他們還發(fā)現(xiàn)MET基因（即與自閉癥有關(guān)的基因）特意地在人類前額葉皮層中有表達。

5. Science：曹雪濤組闡述病毒感染調(diào)控的新機制
doi:10.1126/science.aao0409; doi:10.1126/science.aar2300

日前，Science雜志在線刊登了第二軍醫(yī)大學(xué)醫(yī)學(xué)免疫學(xué)國家重點實驗室、中國工程院院士曹雪濤研究團隊題為“An Interferon-independent lncRNA promotes viral replication by modulating cellular metabolism”的研究論文，報道了非編碼RNA lncRNA-ACOD1通過結(jié)合細胞內(nèi)代謝酶GOT2調(diào)控胞內(nèi)代謝促進病毒逃逸的新發(fā)現(xiàn)。該發(fā)現(xiàn)為病毒感染調(diào)控機制提出了新觀點，也為有效防治病毒感染性疾病提供了新思路和潛在藥物研發(fā)靶標(biāo)。

在國家自然科學(xué)基金委、中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院創(chuàng)新基金等資助下，醫(yī)學(xué)免疫學(xué)國家重點實驗室主任曹雪濤院士、王品副教授與浙江大學(xué)醫(yī)學(xué)院免疫學(xué)研究所博士生徐俊芳等，從基因組中表達量很高但卻功能未知的非編碼RNA入手，篩選到其中一個lncRNA—lncRNA-ACOD1，在體內(nèi)外均能顯著的促進多種病毒的復(fù)制。深入研究發(fā)現(xiàn)lncRNA-ACOD1通過不依賴干擾素的一條新作用模式促進病毒感染，表達譜檢測顯示代謝通路受到lncRNA-ACOD1的明顯調(diào)控。分子機制上，lncRNA-ACOD1在細胞漿中結(jié)合代謝中重要的氨基轉(zhuǎn)移酶GOT2，在分子構(gòu)象上靠近酶底物結(jié)合位點，有利于其催化反應(yīng)。體外酶活性實驗和體內(nèi)LC-MS質(zhì)譜代謝物檢測證實lncRNA-ACOD1能夠促進GOT2的代謝活性，且GOT2缺失則lncRNA-ACOD1促進病毒復(fù)制的功能喪失，補充GOT2或其催化底物能夠逆轉(zhuǎn)lncRNA-ACOD1缺失造成的病毒復(fù)制減弱。這證實lncRNA-ACOD1通過促進GOT3酶活性影響代謝，促進了病毒復(fù)制的作用模式。

該研究揭示了病毒感染通過lncRNA調(diào)控細胞代謝的新機制，解釋了病毒調(diào)控代謝的分子機制，為臨床上研發(fā)新的抗病毒的藥物提供了潛在的研究靶標(biāo)。同時進一步完善了病毒感染調(diào)控網(wǎng)絡(luò)，提出了干擾素之外的病毒感染調(diào)控新通路，將非編RNA、代謝調(diào)控和病毒感染三者在了一起，為免疫調(diào)控機制的研究提供了新的思路。 

6. Science：解析出視紫紅質(zhì)通道蛋白2的高分辨率結(jié)構(gòu)
doi:10.1126/science.aan8862; doi:10.1126/science.aar2299

視紫紅質(zhì)通道蛋白（channelrhodopsin）是由光控制的膜通道蛋白。在它們的天然環(huán)境中，它們允許綠藻移動作為對光線作出的響應(yīng)。它們在神經(jīng)元中的表達允許控制神經(jīng)活動，這種方法被稱作光遺傳學(xué)方法。Oleksandr Volkov等人描述了作為一種zui廣泛使用的光遺傳學(xué)工具的視紫紅質(zhì)通道蛋白2（ChR2）的高分辨率結(jié)構(gòu)以及它的一種具有更長的開放狀態(tài)壽命的ChR2突變體的結(jié)構(gòu)。光激活會干擾一種復(fù)雜的氫鍵網(wǎng)絡(luò)，從而打開這種膜通道蛋白。這些結(jié)構(gòu)為設(shè)計更好的光遺傳學(xué)工具提供了基礎(chǔ)。

7.Science：亞硝酸鹽氧化菌在黑暗海洋的碳固定中發(fā)揮著重要作用
doi:10.1126/science.aan8260

海洋的大部分都是黑暗的。然而，在這種遠離觸發(fā)光合作用的陽光的黑暗中，大多數(shù)碳循環(huán)發(fā)生著。Maria G. Pachiadaki等人證實亞硝酸鹽氧化菌是中層海洋中溶解的無機碳的主要固定者。這些作者們對數(shù)千個海洋原核生物的擴增基因組進行測序。他們鑒定出30多種亞硝酸鹽氧化專性化學(xué)自養(yǎng)細菌，這些細菌不能夠運輸碳水化合物，但是會表達亞硝酸鹽氧化還原酶。這種酶提供電子來驅(qū)動逆向三羧酸循環(huán)（reverse tricarboxylic acid cycle）來進行碳固定。很多這樣的基因組也提示著能夠產(chǎn)生氨和其他底物的有機體可能給產(chǎn)生亞硝酸鹽的代謝伙伴提供食物。

8.Science：十個月大的嬰兒根據(jù)行動的成本推斷目標(biāo)的價值
doi:10.1126/science.aag2132

通過必須在兩個目標(biāo)之間作出選擇，我們通過在決定做什么之前比較需要采取的行動的成本，評估了實現(xiàn)目標(biāo)的好處。這似乎是非常簡單的，而且了解到我們也能夠?qū)⑦@種推理應(yīng)用于其他人并不令人吃驚；這就是說，我們看到一個人在選擇需要采取成本高昂的行動的目標(biāo)后，也必須更加高度地重視這個目標(biāo)。正如Shari Liu報道的那樣，引人注目的一點是不會說話的兒童也能以同樣的方式進行推理。（生物谷 Bioon.com）

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