A2AR受體簡(jiǎn)介

A2AR是一種帶有7次跨膜結(jié)構(gòu)的G蛋白偶聯(lián)受體，其活性由Gs蛋白介導(dǎo)，Gs蛋白激活腺苷酸環(huán)化酶，導(dǎo)致細(xì)胞內(nèi)cAMP的合成。腺苷信號(hào)通路在炎癥和免疫反應(yīng)中起重要作用，腫瘤微環(huán)境中的許多細(xì)胞都異常表達(dá)CD39和CD73，從而導(dǎo)致腺苷的積聚。腺苷與T細(xì)胞、巨噬細(xì)胞、NK細(xì)胞、中性粒細(xì)胞和樹突狀細(xì)胞等各類免疫細(xì)胞表面的高親和力A2A受體（A2AR）結(jié)合會(huì)導(dǎo)致會(huì)免疫反應(yīng)下調(diào)。因此，A2AR也可以被視為一種免疫檢查點(diǎn)蛋白，通過阻斷其作用可能可以作為一種潛在的免疫療法用于腫瘤治療。

A2AR拮抗劑作用機(jī)制及開發(fā)進(jìn)展

近些年，諸如PD-L1單抗或CTLA4單抗等免疫檢查點(diǎn)抑制劑紛紛獲批，并且在臨床上被廣泛用于腫瘤免疫療法，給腫瘤患者帶來(lái)更多選擇。然而，對(duì)大多數(shù)腫瘤患者來(lái)說(shuō)，這些藥物效果有限，他們對(duì)現(xiàn)有的免疫治療方案響應(yīng)不佳，無(wú)法從治療中獲益。因此，迫切需要開發(fā)更多不同機(jī)制的針對(duì)激活或增強(qiáng)腫瘤免疫響應(yīng)的藥物以及治療方案，而A2AR拮抗劑的開發(fā)就是其中的熱點(diǎn)之一。

腫瘤微環(huán)境中由于細(xì)胞更新加快，缺氧以及CD39和CD73蛋白異常表達(dá)等因素的影響導(dǎo)致高水平的腺苷產(chǎn)生和積累，而腺苷作為一種免疫抑制代謝物，通過與免疫細(xì)胞上表達(dá)的G蛋白偶聯(lián)腺苷受體A2A受體結(jié)合，抑制免疫細(xì)胞的免疫反應(yīng)，促使腫瘤細(xì)胞發(fā)生免疫逃逸。A2AR拮抗劑作為一種腫瘤免疫微環(huán)境調(diào)節(jié)劑，主要通過與腺苷（adenosine）競(jìng)爭(zhēng)性的結(jié)合A2a受體，保持相關(guān)免疫細(xì)胞的免疫活性，保留其殺傷腫瘤細(xì)胞的能力，從而實(shí)現(xiàn)其抗腫瘤的作用。利用A2AR拮抗劑的作用機(jī)制，聯(lián)合其他免疫檢查點(diǎn)抑制劑、CD73或CD39抑制劑等可能會(huì)對(duì)腫瘤細(xì)胞的殺傷產(chǎn)生1+1＞2的效應(yīng)。目前已開展的A2aR拮抗劑的臨床試驗(yàn)方案也大多采取這種聯(lián)合治療的思路。

Figure 1. A2AR拮抗劑的作用機(jī)制

目前已有多家國(guó)內(nèi)外的藥企致力于A2AR拮抗劑的開發(fā)并進(jìn)入臨床實(shí)驗(yàn)階段，如阿斯利康開發(fā)的AZD4635，羅氏分別與Corvus 以及Arcus Bioscience 聯(lián)合開發(fā)的CPI-444、AB928、諾華開發(fā)的PBF-509等，國(guó)內(nèi)由恒瑞藥業(yè)開發(fā)的SHR5126以及基石藥業(yè)開發(fā)的CS3005也處于臨床實(shí)驗(yàn)階段。

Figure 2. 部分在研的A2AR及A2BR抑制劑