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上海源葉生物科技有限公司
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NLR的激活與信號轉(zhuǎn)導(dǎo)
2012-7-14 閱讀(1022)
天然狀態(tài)下的NLR分子，N端LRR結(jié)構(gòu)域往往彎起來形成與NACHT結(jié)構(gòu)域并列的U字形構(gòu)型，掩蓋了后者發(fā)揮作用的部位。LRR一旦與配體結(jié)合，處于自身抑制狀態(tài)的NLR分子立即伸展開來，暴露出NACHT寡聚結(jié)構(gòu)域，并迅速形成6—8個同類分子的聚合體。該NLR遂被激活，啟動相應(yīng)的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)。
細(xì)菌被M平等吞噬后，首先形成吞噬體，然后與溶酶體融合成為吞噬溶酶體，在溶酶體酶的作用下，細(xì)菌胞壁成分分解為肽聚糖（PGN），后者再降解成一種具有免疫調(diào)變活性的胞壁肽（rnuropeptide）。胞壁肽中的二氨基庚二酸（meso-DAP）見于革蘭陰性菌，由NODl識別；胞壁肽中的胞壁酰二肽（muramyl depeptide，MDP）可同時出現(xiàn)于革蘭陰性菌和革蘭陽性菌，由N0132和NAlP3共同識別。隨后，MDP以一種現(xiàn)時尚不清楚的機(jī)制從吞噬溶酶體進(jìn)入胞質(zhì)溶膠，通過直接或間接的方式結(jié)合NOD2和NALP3分子的LRR結(jié)構(gòu)域，使兩種NLR分子同步激活并啟動信號轉(zhuǎn)導(dǎo)。
與TLR信號轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑的不同之處在于，TLR分子中參與識別PAMP的LRR，或者在胞膜外（膜型TLR），或者在內(nèi)體，或者在吞噬溶酶體等胞內(nèi)區(qū)室腔內(nèi)，信號皆傳向胞質(zhì)溶膠，并活化其中的MAPK及轉(zhuǎn)錄因子NP—xB，進(jìn)而引起基因轉(zhuǎn)錄激活。而此處，整個NlR分子是處在胞質(zhì)溶膠中，無所謂信號“從外向里”傳，但可以通過信號途徑有目標(biāo)地激活一些特定的效應(yīng)分子。引起信號級聯(lián)反應(yīng)的一個重要機(jī)制是，NLR分子端部的效應(yīng)結(jié)構(gòu)域CARD和PYD可借助前面提到的同型互作動員并吸引其他帶有相同結(jié)構(gòu)域的分子，以一種PYD-PYE）和CARD—CARD相互作用的形式，使下游分子激活。這一點(diǎn)，類樸赥LR分子TIR結(jié)構(gòu)域和帶有丁IR結(jié)構(gòu)域的銜接蛋白MyD88之間出現(xiàn)的相互作用。此處，就NOD2而言，活化的是帶有CARD結(jié)構(gòu)域的絲／蘇氨酸激酶RIP2，后者再激活轉(zhuǎn)錄因子NF-κB，使促炎癥細(xì)胞因子發(fā)生轉(zhuǎn)錄激活；對于NALP3而言，活化的是帶有CARD結(jié)構(gòu)域的caspase-1（Caspl），一類介導(dǎo)炎癥反應(yīng)的胱天蛋白酶。在NF-gB及Caspl的作用下，細(xì)胞因子IL-1p前體分子（prolL-1p）分解成為有活性的IL-1p分子和另一小單位。后面將會提到，IL-1是重要的促炎癥因子。在這個意義上，NLR和TLR一樣，通過結(jié)合PAMP中的胞壁肽等成分而參與啟動炎癥反應(yīng)。
