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新版GMP認(rèn)證實(shí)施存在問(wèn)題分析解析
新版GMP認(rèn)證實(shí)施存在問(wèn)題分析解析
關(guān)鍵詞
過(guò)濾器 檢漏 檢測(cè) 方法 PAO檢漏 DOP 鈉焰法 計(jì)數(shù)掃描法 油霧法 塵埃粒子計(jì)數(shù)器 氣溶膠發(fā)生器 光度計(jì) 過(guò)濾器 生物安全柜 凈化工作臺(tái) 超凈臺(tái) 潔凈采樣車 浮游細(xì)菌采樣器 采樣器 計(jì)數(shù)器 粉塵儀 潔凈度 風(fēng)淋室 空氣自凈器 傳遞窗 過(guò)濾器單元 溫濕度 壓差 氣流流形檢測(cè) 煙霧發(fā)生 稱量臺(tái) 稱量罩 過(guò)濾單元 送風(fēng)口 烘箱 培養(yǎng)箱 干燥箱 凈化工程 儀器儀表 分析儀器 實(shí)驗(yàn)室 通風(fēng)柜 生物柜
藥廠，潔凈室過(guò)濾器檢漏系統(tǒng)是由氣溶膠發(fā)生器（PAO，DOP發(fā)生器，TDA-6D/4B由蘇州市華宇凈化設(shè)備有限公司生產(chǎn)），氣溶膠光度計(jì)（檢漏儀ADT-2I由美國(guó)ATI公司生產(chǎn)）組成。
針對(duì)新修訂藥品GMP貫徹實(shí)施過(guò)程中藥品生產(chǎn)企業(yè)所提出的共性問(wèn)題，國(guó)家局組織藥品認(rèn)證管理中心以及部分GMP專家與企業(yè)代表進(jìn)行了專題研究，提出了針對(duì)性的解決方法和措施，以“藥品GMP問(wèn)答”形式發(fā)布,河南省藥品審評(píng)認(rèn)證中心對(duì)“藥品GMP問(wèn)答”進(jìn)行了歸納匯總,編制了《實(shí)施新修訂藥品GMP問(wèn)答》，供全省企業(yè)在實(shí)施新修訂GMP時(shí)參考。需要說(shuō)明的是，“藥品GMP問(wèn)答”屬于指導(dǎo)性意見，不屬于國(guó)家局的法規(guī)性文件。在符合法律法規(guī)的前提下，企業(yè)可以采用“藥品GMP問(wèn)答”以外的其它方法和措施。
其中第1-25問(wèn)答針對(duì)的是無(wú)菌藥品，但一些基本理念也可供其他藥品類別參考。
第1問(wèn)：2010年修訂藥品GMP第四十六條第（一）款提出，“應(yīng)當(dāng)綜合考慮藥品的特性、工藝和預(yù)定用途等因素，確定廠房、生產(chǎn)設(shè)施和設(shè)備多產(chǎn)品共用的可行性，并有相應(yīng)評(píng)估報(bào)告”。無(wú)菌藥品需共線生產(chǎn)時(shí)，可行性評(píng)估應(yīng)考慮哪些方面因素？
答：共線生產(chǎn)系指，在藥品生產(chǎn)中，有多個(gè)產(chǎn)品使用共用的廠房、設(shè)施、設(shè)備等情況。對(duì)某些特殊類別的產(chǎn)品，2010年修訂藥品GMP第四十六條已作出明確規(guī)定，即：
“（二）生產(chǎn)特殊性質(zhì)的藥品，如高致敏性藥品（如青霉素類）或生物制品（如卡介苗或其他用活性微生物制備而成的藥品），必須采用和獨(dú)立的廠房、生產(chǎn)設(shè)施和設(shè)備。青霉素類藥品產(chǎn)塵量大的操作區(qū)域應(yīng)當(dāng)保持相對(duì)負(fù)壓，排至室外的廢氣應(yīng)當(dāng)經(jīng)凈化處理并符合要求，排風(fēng)口應(yīng)當(dāng)遠(yuǎn)離其他空氣凈化系統(tǒng)的進(jìn)風(fēng)口；
（三）生產(chǎn)β-內(nèi)酰胺結(jié)構(gòu)類藥品、性激素類避孕藥品必須使用設(shè)施（如獨(dú)立的空氣凈化系統(tǒng)）和設(shè)備，并與其他藥品生產(chǎn)區(qū)嚴(yán)格分開；
（四）生產(chǎn)某些激素類、細(xì)胞毒性類、高活性化學(xué)藥品應(yīng)當(dāng)使用設(shè)施（如獨(dú)立的空氣凈化系統(tǒng)）和設(shè)備；特殊情況下，如采取特別防護(hù)措施并經(jīng)過(guò)必要的驗(yàn)證，上述藥品制劑則可通過(guò)階段性生產(chǎn)方式共用同一生產(chǎn)設(shè)施和設(shè)備；
（五）用于上述第（二）、（三）、（四）項(xiàng)的空氣凈化系統(tǒng)，其排風(fēng)應(yīng)當(dāng)經(jīng)凈化處理。”
對(duì)其他類別的藥品，如需要共線生產(chǎn)，應(yīng)根據(jù)產(chǎn)品的具體特性、工藝和預(yù)定用途等因素做具體分析。可行性評(píng)估可考慮以下因素：
（1）擬共線生產(chǎn)品種的特性，如：
產(chǎn)品類別（如：化學(xué)藥品、中藥制劑、生物制品、藥用輔料）
毒性（如：LD50、是否具有細(xì)胞毒性、治療窗窄）
活性
致敏性
溶解度
是否為活性微生物
性狀（如：顏色、氣味）
其他
（2）共線生產(chǎn)品種的工藝
zui終滅菌或非zui終滅菌
采用生物過(guò)程進(jìn)行生產(chǎn)（生物安全性風(fēng)險(xiǎn)）
生產(chǎn)過(guò)程中所用物料的特性（如溶媒、小牛血清）
其他
（3）共線生產(chǎn)品種的預(yù)定用途
給藥途徑（如口服、外用、肌肉注射、靜脈注射、鞘膜內(nèi)注射等）
臨床適應(yīng)癥
用藥禁忌、配伍禁忌或聯(lián)合用藥
用藥對(duì)象（如老年人、孕婦、兒童）
用藥劑量
慢性病用藥或長(zhǎng)期用藥（藥品在體內(nèi)是否蓄積并產(chǎn)生毒性）
其他
經(jīng)可行性評(píng)估確定可以共線生產(chǎn)的，企業(yè)應(yīng)列出共線生產(chǎn)涉及的廠房、設(shè)施、設(shè)備和品種的清單，并明確所采取防止交叉污染的措施，如采用階段性生產(chǎn)方式、設(shè)備的清潔及其驗(yàn)證、生產(chǎn)計(jì)劃的合理安排、部分風(fēng)險(xiǎn)高的工序采用設(shè)備或容器具等等。
第2問(wèn)：附錄1“無(wú)菌藥品”第十三條的“非zui終滅菌產(chǎn)品的無(wú)菌生產(chǎn)操作示例”注（2）中的*送風(fēng)環(huán)境應(yīng)如何理解？對(duì)該區(qū)域如何進(jìn)行環(huán)境監(jiān)測(cè)？
答：*送風(fēng)環(huán)境應(yīng)符合如下確認(rèn)要求（Qualification requirements）和環(huán)境監(jiān)測(cè)要求。
（1）確認(rèn)要求：
確認(rèn)僅是靜態(tài)要求。靜態(tài)是指送風(fēng)打開，設(shè)備處于運(yùn)行狀態(tài)…，且無(wú)操作人員干預(yù)的狀態(tài)；
應(yīng)檢測(cè)懸浮粒子，并符合*要求。探頭應(yīng)位于過(guò)濾空氣的供應(yīng)點(diǎn)上；
應(yīng)進(jìn)行煙霧試驗(yàn)，不要求有單向流，但應(yīng)證明對(duì)瓶子的有效保護(hù)，并證明沒有房間的空氣卷入/混入需有效保護(hù)的空間；
應(yīng)有氣流速度的限度標(biāo)準(zhǔn)并說(shuō)明理由。請(qǐng)注意，由于軋蓋的風(fēng)險(xiǎn)與產(chǎn)品暴露灌裝所受污染的風(fēng)險(xiǎn)有所不同，不強(qiáng)求“*送風(fēng)”的風(fēng)速與*區(qū)相同。
（2）環(huán)境監(jiān)測(cè)要求：
企業(yè)應(yīng)通過(guò)風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估，規(guī)定懸浮粒子和微生物的監(jiān)測(cè)要求（企業(yè)自定，無(wú)法定要求）。
不需要對(duì)該區(qū)域的懸浮粒子進(jìn)行連續(xù)監(jiān)測(cè)[1]。
[1]以上答案參考了PIC/S發(fā)布的《GMP ANNEX 1 REVISION 2008,INTERPRETATION OF MOST IMPORTANT CHANGES FOR THE MANUFACTURE OF STERILE MEDICINAL PRODUCTS》（PI032-2-2010）相關(guān)內(nèi)容。
第3問(wèn)：如何確保非zui終滅菌產(chǎn)品密封系統(tǒng)的完整性？如何進(jìn)行容器-密封件完整性驗(yàn)證？
答：非zui終滅菌產(chǎn)品軋蓋前應(yīng)視為處于未*密封狀態(tài)，小瓶壓塞后應(yīng)盡快完成軋蓋。如軋蓋前離開無(wú)菌操作區(qū)/間，應(yīng)采取適當(dāng)措施防止產(chǎn)品受到污染。以西林瓶灌裝的產(chǎn)品為例，產(chǎn)品的密封性是由西林瓶和膠塞的匹配度來(lái)決定的。為了確保產(chǎn)品容器-密封件的完整性，企業(yè)應(yīng)：
（1）選擇合適的西林瓶、膠塞及鋁蓋，組成產(chǎn)品的密封系統(tǒng)。應(yīng)該認(rèn)識(shí)到，鋁蓋只是起到固定膠塞的作用，真正產(chǎn)品的密封性是由西林瓶和膠塞決定的。在產(chǎn)品的密封系統(tǒng)確定以后，應(yīng)進(jìn)行容器-密封件的完整性驗(yàn)證（具體驗(yàn)證方法參見其他技術(shù)資料）。西林瓶、膠塞、鋁蓋的材質(zhì)、規(guī)格或供應(yīng)商變更時(shí)，應(yīng)進(jìn)行風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估，應(yīng)重新進(jìn)行容器-密封系統(tǒng)的驗(yàn)證。
（2）企業(yè)對(duì)購(gòu)入的西林瓶和膠塞應(yīng)按質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)嚴(yán)格控制，尤其要對(duì)西林瓶和膠塞的尺寸偏差以及膠塞與容器間的密合性進(jìn)行檢查，保證西林瓶和膠塞的規(guī)格尺寸具有良好的匹配度，確保產(chǎn)品的密封性。
（3）企業(yè)還有必要在日常生產(chǎn)中，對(duì)產(chǎn)品進(jìn)行抽檢，檢查鋁蓋是否存在松動(dòng)現(xiàn)象，避免出現(xiàn)影響密封完整性的不利因素。
第4問(wèn)：無(wú)菌灌裝小瓶離開無(wú)菌操作區(qū)至軋蓋前，處理小瓶的環(huán)境條件有哪些要求？
答：在已壓塞小瓶的鋁蓋完成軋蓋之前，無(wú)菌灌裝小瓶的密封系統(tǒng)尚沒zui終完成。小瓶的軋蓋可以采用經(jīng)滅菌的鋁蓋以無(wú)菌操作形式完成（俗稱B+A），也可在無(wú)菌區(qū)之外以潔凈的方式完成（俗稱C+A及D+A）。對(duì)于凍干產(chǎn)品而言，從灌裝機(jī)到凍干機(jī)之間的產(chǎn)品轉(zhuǎn)移，應(yīng)當(dāng)在B級(jí)背景的*保護(hù)下（例如，層流車）完成，并在*送風(fēng)下，轉(zhuǎn)移至軋蓋機(jī)。對(duì)于液體產(chǎn)品和粉末而言，從無(wú)菌加工區(qū)域轉(zhuǎn)移到軋蓋機(jī)應(yīng)有*送風(fēng)。所有產(chǎn)品的軋蓋，都應(yīng)當(dāng)在*送風(fēng)下完成。
當(dāng)軋蓋在無(wú)菌區(qū)內(nèi)進(jìn)行時(shí)，鋁蓋必須經(jīng)過(guò)滅菌，這是附錄1“無(wú)菌藥品”第五十九條的要求。
如果采用“潔凈工藝”來(lái)軋蓋，即在C+A及D+A環(huán)境中操作，液體產(chǎn)品和粉針劑的連接無(wú)菌加工區(qū)域和軋蓋機(jī)的傳輸帶、全壓塞凍干瓶從凍干機(jī)至軋蓋機(jī)的運(yùn)輸，以及軋蓋機(jī)本身，都需要*送風(fēng)。
附錄1“無(wú)菌藥品”規(guī)定軋蓋機(jī)所處潔凈室的zui低要求是D級(jí)。企業(yè)應(yīng)說(shuō)明選擇適當(dāng)軋蓋區(qū)域潔凈度級(jí)別的理由。如果企業(yè)采用“潔凈工藝”進(jìn)行軋蓋，建議生產(chǎn)線設(shè)置經(jīng)過(guò)驗(yàn)證的瓶塞錯(cuò)位或缺塞探測(cè)系統(tǒng)。
須特別注意的是，為了避免產(chǎn)品在這個(gè)階段被污染，有好幾個(gè)因素（不只是一個(gè)）都很重要，如瓶塞的組合設(shè)計(jì)、限定操作人員的進(jìn)入、對(duì)操作人員良好的培訓(xùn)、手動(dòng)干預(yù)及跟蹤措施的完整程序，以及適當(dāng)?shù)沫h(huán)境條件等[2]。
[2]以上答案參考了PIC/S發(fā)布的《GMP ANNEX 1 REVISION 2008,INTERPRETATION OF MOST IMPORTANT CHANGES FOR THE MANUFACTURE OF STERILE MEDICINAL PRODUCTS》（PI032-2-2010）相關(guān)內(nèi)容。
第5問(wèn)：注射劑（zui終滅菌或非zui終滅菌）生產(chǎn)廠房設(shè)計(jì)或改造中，是否允許“一頭多尾”或“多頭多尾”或“多頭一尾”的廠房設(shè)計(jì)？
答：原則上不推薦此種設(shè)計(jì)和操作方式，但可以遵循質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理的原則，具體問(wèn)題具體分析，可從以下幾方面加以考慮：
產(chǎn)品的均一性（如何劃分批次或亞批）
產(chǎn)品的可追溯性（產(chǎn)品是否可追溯到具體的每一臺(tái)生產(chǎn)設(shè)備）
異常情況處理（如設(shè)備發(fā)生故障）
生產(chǎn)工藝驗(yàn)證（包括培養(yǎng)基模擬灌裝試驗(yàn)）的設(shè)計(jì)
無(wú)菌操作時(shí)各條生產(chǎn)線之間的相互干擾（如人員的干擾，需以無(wú)菌操作房間的氣流流型試驗(yàn)作為證據(jù)之一）
第6問(wèn)：從別潔凈區(qū)往低級(jí)別區(qū)域傳輸產(chǎn)品的傳送帶是否禁止跨級(jí)運(yùn)行？如采用傳遞孔方式將已灌封的無(wú)菌產(chǎn)品從灌裝間直接傳至非潔凈生產(chǎn)操作區(qū)，有哪些可能的風(fēng)險(xiǎn)？應(yīng)如何加以控制？
答：有些企業(yè)或潔凈廠房設(shè)計(jì)人員擔(dān)心，從別潔凈區(qū)經(jīng)傳遞孔通過(guò)傳送帶傳輸產(chǎn)品到低級(jí)別區(qū)域，因傳遞孔兩側(cè)區(qū)域的壓差較大，在低級(jí)別區(qū)域是否會(huì)產(chǎn)生空氣渦流并對(duì)別潔凈區(qū)造成污染？實(shí)際測(cè)試表明，渦流是隨著氣流向低級(jí)別區(qū)的方向流動(dòng)，不可能倒灌入別潔凈區(qū)。
對(duì)zui終滅菌產(chǎn)品而言，從C級(jí)區(qū)對(duì)非潔凈生產(chǎn)操作區(qū)約有20帕的壓差，已軋蓋產(chǎn)品經(jīng)傳遞孔通過(guò)傳送帶送往位于非潔凈生產(chǎn)操作區(qū)的滅菌區(qū)，上述壓差已經(jīng)足夠防止來(lái)自非潔凈生產(chǎn)操作區(qū)的污染，不需要在C級(jí)區(qū)和非潔凈生產(chǎn)操作區(qū)之間設(shè)單獨(dú)的送風(fēng)夾道，形成實(shí)際無(wú)人操作的“D級(jí)緩沖”帶。
對(duì)非zui終滅菌產(chǎn)品而言，如是需要經(jīng)流通蒸汽熱處理的安瓿產(chǎn)品，從傳遞孔傳輸?shù)椒菨崈羯a(chǎn)操作區(qū)時(shí)，由于產(chǎn)品已經(jīng)在*區(qū)完成融封，可直接從B級(jí)區(qū)的灌封間傳出。如是*采用無(wú)菌工藝生產(chǎn)的西林瓶裝產(chǎn)品，軋蓋在*區(qū)或“*送風(fēng)”環(huán)境中完成，已軋蓋的西林瓶經(jīng)傳遞孔可通過(guò)傳送帶從B級(jí)區(qū)傳輸?shù)紺級(jí)區(qū)，或從C級(jí)區(qū)傳輸?shù)椒菨崈羯a(chǎn)操作區(qū)的外包區(qū)，也可直接從B級(jí)或C級(jí)的軋蓋間傳出。
通過(guò)傳遞孔從別潔凈區(qū)往低級(jí)別區(qū)域傳輸產(chǎn)品的風(fēng)險(xiǎn)主要有：1）一旦壓差失控，空氣會(huì)從低級(jí)別區(qū)域倒灌到別潔凈區(qū)；2）傳送帶如果穿越不同潔凈度級(jí)別的區(qū)域，就會(huì)將污染引入別潔凈區(qū)。
對(duì)空氣倒灌的風(fēng)險(xiǎn)，企業(yè)應(yīng)采取足夠有效的措施加以防范。例如：對(duì)傳遞孔兩側(cè)區(qū)域之間的壓差確定合理的控制范圍，并測(cè)試傳遞孔附近的氣流流型，通過(guò)數(shù)據(jù)和證據(jù)證明：在預(yù)定的壓差控制范圍內(nèi)，傳遞孔處在動(dòng)態(tài)生產(chǎn)過(guò)程中的氣流方向始終是從別潔凈區(qū)往低級(jí)別區(qū)域。有些企業(yè)在傳遞孔的低級(jí)別區(qū)一側(cè)還加裝*送風(fēng)裝置，以加強(qiáng)對(duì)B級(jí)區(qū)的空氣保護(hù)。
對(duì)傳送帶可能存在的污染風(fēng)險(xiǎn)，通常可采用將傳送帶分區(qū)循環(huán)的方式予以防范，即傳送帶不穿越不同的潔凈度級(jí)別區(qū)域。如有法規(guī)要求的，還應(yīng)符合相應(yīng)的規(guī)定。例如，附錄1“無(wú)菌藥品”第三十六條規(guī)定，“除傳送帶本身能連續(xù)滅菌（如隧道式滅菌設(shè)備）外，傳送帶不得在A/B級(jí)潔凈區(qū)與低級(jí)別潔凈區(qū)之間穿越。”
圖2 傳送帶和傳遞孔照片
綜上所述，對(duì)無(wú)菌產(chǎn)品而言，企業(yè)可以從別潔凈區(qū)往低級(jí)別區(qū)域通過(guò)跨級(jí)運(yùn)行的傳送帶經(jīng)傳遞孔傳輸產(chǎn)品，不需要設(shè)置類似“送風(fēng)夾道”的緩沖帶，企業(yè)應(yīng)采取足夠有效的措施防止空氣經(jīng)傳遞孔倒灌入別潔凈區(qū)，且合理設(shè)置傳送帶，以防止可能的污染風(fēng)險(xiǎn)。
第7問(wèn)：無(wú)菌檢查用實(shí)驗(yàn)室的環(huán)境應(yīng)符合什么潔凈度級(jí)別？
答：《中國(guó)藥典》（2010年版）無(wú)菌檢查附錄中，對(duì)無(wú)菌檢查用實(shí)驗(yàn)室的環(huán)境要求是1萬(wàn)級(jí)背景下的100級(jí)。
企業(yè)應(yīng)從風(fēng)險(xiǎn)管理的角度出發(fā)，對(duì)無(wú)菌檢查用實(shí)驗(yàn)室進(jìn)行合理設(shè)計(jì)，其環(huán)境要求不宜低于產(chǎn)品生產(chǎn)環(huán)境的要求，至少應(yīng)符合《中國(guó)藥典》的相關(guān)要求。
第8問(wèn)：對(duì)zui終滅菌的產(chǎn)品如何抽取無(wú)菌檢查用樣品？是否必須從每個(gè)滅菌柜抽取20個(gè)樣品并單獨(dú)進(jìn)行無(wú)菌檢查？
答：附錄1“無(wú)菌藥品”第三條指出，“產(chǎn)品的無(wú)菌或其它質(zhì)量特性絕不能只依賴于任何形式的zui終處理或成品檢驗(yàn)（包括無(wú)菌檢查）。”因此，企業(yè)應(yīng)通過(guò)對(duì)生產(chǎn)過(guò)程的嚴(yán)格控制來(lái)保證產(chǎn)品的無(wú)菌特性，而不是只依賴于無(wú)菌檢查。
附錄1“無(wú)菌藥品”第八十條規(guī)定，“無(wú)菌檢查的取樣計(jì)劃應(yīng)當(dāng)根據(jù)風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估結(jié)果制定，樣品應(yīng)當(dāng)包括微生物污染風(fēng)險(xiǎn)zui大的產(chǎn)品。無(wú)菌檢查樣品的取樣至少符合以下要求：……（三）同一批產(chǎn)品經(jīng)多個(gè)滅菌設(shè)備或同一滅菌設(shè)備分次滅菌的，樣品應(yīng)當(dāng)從各個(gè)/次滅菌設(shè)備中抽取。”
因此，同一批產(chǎn)品經(jīng)多個(gè)滅菌設(shè)備或同一滅菌設(shè)備分次滅菌的，企業(yè)可根據(jù)風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估（如滅菌工藝、滅菌方式等）的結(jié)果，確定從各個(gè)/次滅菌設(shè)備中抽樣的數(shù)量（可以少于20個(gè)樣品），但每批產(chǎn)品用于無(wú)菌檢查的樣品數(shù)量不得少于《中國(guó)藥典》無(wú)菌檢查附錄中規(guī)定的數(shù)量，無(wú)菌檢查按批進(jìn)行即可，不必按每個(gè)滅菌柜次單獨(dú)進(jìn)行。
第9問(wèn)：無(wú)菌藥品生產(chǎn)過(guò)程中哪些因素可能導(dǎo)致熱原檢驗(yàn)項(xiàng)目或內(nèi)毒素檢驗(yàn)項(xiàng)目不合格？
答：2012年7月15日以來(lái)，山東、重慶、黑龍江、江西等地多家藥品生產(chǎn)企業(yè)生產(chǎn)的無(wú)菌藥品在使用過(guò)程中出現(xiàn)多起寒戰(zhàn)、發(fā)熱等較嚴(yán)重的不良反應(yīng)。經(jīng)藥品檢驗(yàn)所檢驗(yàn)，發(fā)現(xiàn)上述產(chǎn)品熱原檢驗(yàn)項(xiàng)目或內(nèi)毒素檢驗(yàn)項(xiàng)目不合格。無(wú)菌藥品生產(chǎn)過(guò)程中有很多因素可能導(dǎo)致產(chǎn)品熱原檢驗(yàn)項(xiàng)目或內(nèi)毒素檢驗(yàn)項(xiàng)目不合格。
2010年新修訂藥品GMP中涉及此方面的一些具體條款包括：*百八十九條：在生產(chǎn)的每一階段，應(yīng)當(dāng)保護(hù)產(chǎn)品和物料免受微生物和其他污染；*百九十七條：（十）液體制劑的配制、過(guò)濾、灌封、滅菌等工序應(yīng)當(dāng)在規(guī)定的時(shí)間內(nèi)完成；*百九十八條：應(yīng)當(dāng)定期檢查防止污染和交叉污染的措施并評(píng)估其適用性和有效性。
附錄1：無(wú)菌藥品 第四十七條：無(wú)菌生產(chǎn)工藝的驗(yàn)證應(yīng)當(dāng)包括培養(yǎng)基模擬灌裝試驗(yàn)；第五十條：必要時(shí)，應(yīng)當(dāng)定期檢測(cè)制藥用水的細(xì)菌內(nèi)毒素，保存監(jiān)測(cè)結(jié)果及所采取糾偏措施的相關(guān)記錄；第五十二條：應(yīng)當(dāng)盡可能減少物料的微生物污染程度。必要時(shí)，物料的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中應(yīng)當(dāng)包含微生物限度、細(xì)菌內(nèi)毒素或熱源檢查項(xiàng)目；第六十四條：應(yīng)當(dāng)定期對(duì)滅菌工藝的有效性進(jìn)行再驗(yàn)證（每年至少一次）。
無(wú)菌藥品的熱原或內(nèi)毒素檢查項(xiàng)目不合格，表明無(wú)菌藥品生產(chǎn)企業(yè)的無(wú)菌保證水平出現(xiàn)較嚴(yán)重問(wèn)題，從上述幾家企業(yè)的原因分析來(lái)看，大多與增加批量，延長(zhǎng)灌裝時(shí)間有關(guān)。提示生產(chǎn)企業(yè)必須嚴(yán)格執(zhí)行工藝規(guī)程，未經(jīng)充分驗(yàn)證不得變更。應(yīng)當(dāng)積極開展自查，嚴(yán)格執(zhí)行藥品GMP相關(guān)規(guī)定。
第10問(wèn)：注射劑中輔料活性炭的用量，是否一定要嚴(yán)格稱量準(zhǔn)確投入使用？例如，依工藝處方比例按100%，95%或110%投料有影響嗎？稱量時(shí)是否必須要加除塵罩除塵？因?yàn)榛钚蕴恳罪w揚(yáng)，操作過(guò)程雖然不難，但是房間難以清潔。
答：企業(yè)應(yīng)該按工藝規(guī)程中設(shè)定的投料量進(jìn)行投料，該工藝規(guī)程應(yīng)依據(jù)批準(zhǔn)的注冊(cè)工藝建立。如果企業(yè)認(rèn)為按100%，95%或110%投料對(duì)產(chǎn)品質(zhì)量沒有影響，那么企業(yè)應(yīng)該提供相應(yīng)的數(shù)據(jù)證明其沒有影響，并已在注冊(cè)文件中被批準(zhǔn)。否則，應(yīng)按注冊(cè)法規(guī)要求報(bào)相關(guān)部門批準(zhǔn)或備案之后才能執(zhí)行。
稱量過(guò)程中，企業(yè)應(yīng)采取有效的措施控制粉塵的擴(kuò)散，避免交叉污染。設(shè)置除塵罩也是控制塵埃擴(kuò)散的一種控制措施。企業(yè)應(yīng)關(guān)注捕塵設(shè)施的選擇，應(yīng)便于操作、清潔、維護(hù)等，避免交叉污染的風(fēng)險(xiǎn)。
第11問(wèn)：我公司注射劑的洗烘灌聯(lián)動(dòng)線中隧道烘箱的過(guò)濾器因沒有預(yù)留驗(yàn)證口，導(dǎo)致無(wú)法進(jìn)行PAO（氣溶膠）檢測(cè)，是否有其他方法進(jìn)行檢測(cè)，使隧道烘箱能符合GMP的要求？
答：藥品生產(chǎn)企業(yè)是過(guò)濾器的使用者，在安裝之后應(yīng)進(jìn)行檢漏測(cè)試。檢漏的目的是通過(guò)檢查過(guò)濾器及其與安裝框架連接部位等處的密封性，及時(shí)發(fā)現(xiàn)過(guò)濾器本身及安裝中存在的缺陷。
檢漏測(cè)試有多種方法，但無(wú)論哪種方法，均須使過(guò)濾器的上游形成固定濃度的氣溶膠或顆粒，然后在下游監(jiān)測(cè)顆粒的濃度，以測(cè)試是否泄漏。企業(yè)可參照《空氣過(guò)濾器》（GB/T 13554-2008）的要求，進(jìn)行檢漏的測(cè)試。
第12問(wèn)：塵埃粒子在線監(jiān)測(cè)可以使用2.83升傳感器嗎，是不是應(yīng)該使用28.3升的傳感器？
答：《藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范（2010年修訂）》附錄1無(wú)菌藥品第九條規(guī)定：為確認(rèn)*潔凈區(qū)的級(jí)別，每個(gè)采樣點(diǎn)的采樣量不得少于1立方米。附錄1無(wú)菌藥品第十條規(guī)定：*潔凈區(qū)監(jiān)測(cè)的頻率及取樣量，應(yīng)能及時(shí)發(fā)現(xiàn)所有人為干預(yù)、偶發(fā)事件及任何系統(tǒng)的損壞。
從實(shí)際操作需要看，此采樣量宜采用28.3升的傳感器。日常監(jiān)測(cè)時(shí)，應(yīng)能及時(shí)發(fā)現(xiàn)各種人為干預(yù)、偶發(fā)事件及任何系統(tǒng)的損壞。建議在塵埃粒子計(jì)數(shù)器確認(rèn)的基礎(chǔ)上，綜合考慮其采樣量的科學(xué)性與對(duì)氣流組織形式的影響。
第13問(wèn)：對(duì)于疫苗生產(chǎn)有毒區(qū)排風(fēng)排出室外時(shí)應(yīng)當(dāng)怎樣處理？如果在末端裝有過(guò)濾器進(jìn)行過(guò)濾，對(duì)于過(guò)濾器該如何檢測(cè)？有無(wú)標(biāo)準(zhǔn)，怎樣規(guī)定更換周期？
答：企業(yè)應(yīng)當(dāng)根據(jù)有毒區(qū)的具體情形選擇疫苗生產(chǎn)有毒區(qū)排風(fēng)的處理方式，可能的處理方式有：物理收集、化學(xué)處理、綜合方法等。
《藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范（2010年修訂）》附錄三生物制品第二十二條規(guī)定，來(lái)自危險(xiǎn)度為二類以上病原體操作區(qū)的空氣應(yīng)當(dāng)通過(guò)除菌過(guò)濾器排放，過(guò)濾器的性能應(yīng)當(dāng)定期檢查。企業(yè)應(yīng)當(dāng)首先確定所生產(chǎn)的疫苗毒種是屬于哪一類的病原體，若屬于*類、第二類高致病性病原體，來(lái)自病原體操作區(qū)的空氣應(yīng)先通過(guò)除菌過(guò)濾器，然后再向外排放。需要注意的是，企業(yè)還應(yīng)遵守衛(wèi)生部、國(guó)家環(huán)?？偩钟嘘P(guān)病原微生物安全性、環(huán)保方面的法規(guī)要求。
對(duì)于在空氣排放系統(tǒng)末端安裝空氣過(guò)濾器，企業(yè)應(yīng)確保該過(guò)濾器在使用期間的完整性。應(yīng)對(duì)空氣過(guò)濾器兩端的壓差進(jìn)行監(jiān)測(cè)并記錄，及時(shí)發(fā)現(xiàn)空氣過(guò)濾器泄漏、堵塞的情況，并定期進(jìn)行更換。更換的周期由企業(yè)根據(jù)監(jiān)測(cè)數(shù)據(jù)情況及風(fēng)險(xiǎn)控制的策略制定。
第14問(wèn)：小容量注射劑生產(chǎn)廠房設(shè)計(jì)時(shí)，同一房間內(nèi)放置兩條洗灌封聯(lián)動(dòng)線同時(shí)生產(chǎn)同一產(chǎn)品，且兩條聯(lián)動(dòng)線生產(chǎn)的產(chǎn)品使用同一滅菌柜滅菌，這是否與產(chǎn)品質(zhì)量需具有可追溯性相違背？
答：《藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范（2010年修訂）》附錄一無(wú)菌藥品第六十條規(guī)定了無(wú)菌藥品批次劃分的原則：“大（小）容量注射劑以同一配液罐zui終一次配制的藥液所生產(chǎn)的均質(zhì)產(chǎn)品為一批；同一批產(chǎn)品如用不同的滅菌設(shè)備或同一滅菌設(shè)備分次滅菌的，應(yīng)當(dāng)可以追溯”，但對(duì)分裝步驟沒有明確的要求。
企業(yè)應(yīng)當(dāng)科學(xué)建立劃分產(chǎn)品生產(chǎn)批次的操作規(guī)程，使生產(chǎn)批次的劃分能夠確保同一批次產(chǎn)品質(zhì)量和特性的均一性。企業(yè)應(yīng)充分考慮如此設(shè)計(jì)所帶來(lái)的可能風(fēng)險(xiǎn)，因?yàn)橐坏┏霈F(xiàn)產(chǎn)品問(wèn)題，不僅整批產(chǎn)品可能會(huì)被調(diào)查乃至銷毀，而且調(diào)查的難度非常大。
同時(shí)，企業(yè)還應(yīng)考慮到如何在生產(chǎn)過(guò)程中防止污染、交叉污染、混淆和差錯(cuò)的問(wèn)題，如：在生產(chǎn)操作過(guò)程中是否產(chǎn)生相互干擾，是否能保證生產(chǎn)環(huán)境達(dá)到動(dòng)態(tài)潔凈度標(biāo)準(zhǔn)等。
第15問(wèn)：凍干粉針、小容量注射劑生產(chǎn)線在設(shè)計(jì)時(shí)將洗瓶放在C級(jí)區(qū)，與配料在同一區(qū)域，是否可行？
答：《藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范（2010年修訂）》附錄一無(wú)菌藥品第13條給出了非zui終滅菌產(chǎn)品的無(wú)菌生產(chǎn)操作示例，直接接觸藥品的包裝材料zui終清洗的潔凈度級(jí)別是D級(jí)。
凍干粉針和小容量注射劑的洗瓶與配料通常不宜設(shè)在同一區(qū)域。企業(yè)將洗瓶放在C級(jí)區(qū)，看似提高了潔凈級(jí)別，但實(shí)際會(huì)對(duì)配料、除菌過(guò)濾等工序的潔凈生產(chǎn)區(qū)帶來(lái)更大的微粒和微生物污染風(fēng)險(xiǎn)。并且，這種設(shè)計(jì)從實(shí)際的可操作性及運(yùn)行管理的經(jīng)濟(jì)性考慮也都是不妥的。
如果企業(yè)執(zhí)意將洗瓶放在C級(jí)區(qū)，與配料在同一區(qū)域，則必須要充分評(píng)估洗瓶對(duì)后續(xù)工藝帶來(lái)的風(fēng)險(xiǎn)，如：微生物的污染、溫濕度的影響等，并采取相應(yīng)的預(yù)防或控制措施將風(fēng)險(xiǎn)降低至可接受水平。
第16問(wèn)：非zui終滅菌小容量注射劑的洗瓶、灌封、配料的潔凈級(jí)別如何劃分？它們的輔助功能間與其生產(chǎn)操作間的潔凈級(jí)別一定要相同嗎？如操作間是B級(jí)背景下的*，它的輔助間是B級(jí)可以嗎？
答：對(duì)于非zui終滅菌小容量注射劑各工藝步驟應(yīng)處于何種潔凈級(jí)別，藥品GMP附錄1第十三條給出了示例，非zui終滅菌小容量注射劑洗瓶可設(shè)在D級(jí)，灌封在B級(jí)背景下的*，可除菌過(guò)濾的藥液或產(chǎn)品的配制在C級(jí)，無(wú)菌配料應(yīng)在B級(jí)背景下的*。無(wú)菌藥品的生產(chǎn)操作環(huán)境可參照該示例進(jìn)行選擇。
應(yīng)當(dāng)注意的是，核心區(qū)域的布局應(yīng)合理，盡量減少輔助功能間的設(shè)置，如必須設(shè)置輔助間，應(yīng)盡量減少其對(duì)核心區(qū)域的影響。輔助間的具體潔凈級(jí)別應(yīng)根據(jù)在該房間內(nèi)進(jìn)行的操作或所存儲(chǔ)物料和器具的特性確定。
第17問(wèn)：我公司將小容量注射劑與大容量注射劑的濃配與稀配放在C級(jí)區(qū)，提高了濃配的潔凈級(jí)別，這是否可行？
答：是否可行，需要考慮濃配工序?qū)ο∨涔ば蛟斐傻挠绊懯欠窨杀唤邮埽芊窨梢圆扇〈胧┙档臀廴竞徒徊嫖廴镜目赡苄?。例如，濃配過(guò)程中可能使用大量物料，有粉塵產(chǎn)生，可造成污染或交叉污染（活性炭的稱量、配制等）。企業(yè)應(yīng)考慮能否采取相關(guān)措施，確保將粉塵污染或交叉污染的風(fēng)險(xiǎn)降低到可以接受的水平。
第18問(wèn)：規(guī)范要求潔凈區(qū)與非潔凈區(qū)之間、不同級(jí)別潔凈區(qū)之間的壓差應(yīng)當(dāng)不低于10帕斯卡，如果生產(chǎn)核心區(qū)域?yàn)?，那么從核心生產(chǎn)區(qū)*到非潔凈區(qū)是否至少會(huì)有40帕斯卡的壓差？如何達(dá)到？
答：是的?？捎蓪I(yè)的設(shè)計(jì)院對(duì)空氣凈化系統(tǒng)進(jìn)行設(shè)計(jì)，在此基礎(chǔ)上，通過(guò)送風(fēng)量與回風(fēng)量的合理配置以及不同潔凈級(jí)別的換氣次數(shù)的差異來(lái)達(dá)到這一要求。
第19問(wèn)：藥品在軋蓋完成或灌裝封口完成后，其傳出通道是通過(guò)緩沖還是加裝層流送風(fēng)？
答：藥品GMP對(duì)于該問(wèn)題沒有明確的規(guī)定，但附錄1第五條對(duì)物料如何進(jìn)入潔凈區(qū)進(jìn)行了規(guī)定：“無(wú)菌藥品生產(chǎn)的人員、設(shè)備和物料應(yīng)通過(guò)氣鎖間進(jìn)入潔凈區(qū)，采用機(jī)械連續(xù)傳輸物料的，應(yīng)當(dāng)用正壓氣流保護(hù)并監(jiān)測(cè)壓差。”
藥品軋蓋或灌裝封口后已為密封狀態(tài)，因此，無(wú)論其傳出通道采取何種方式，其目的都是為了避免外部對(duì)核心區(qū)域的環(huán)境造成污染。傳出通道采取通過(guò)緩沖的方式或是加裝層流送風(fēng)的方式均可接受，但設(shè)計(jì)時(shí)必須要注意對(duì)核心區(qū)域環(huán)境的保護(hù)，可參照附錄1第五條的規(guī)定進(jìn)行。
第20問(wèn)：B級(jí)區(qū)域中送風(fēng)口和回風(fēng)口的位置如何設(shè)定？
答：B級(jí)的氣流組織為湍流，在設(shè)定送風(fēng)口和回風(fēng)口的位置時(shí)，應(yīng)當(dāng)避免B級(jí)區(qū)域存在氣流無(wú)法到達(dá)的死角。同時(shí)，還應(yīng)考慮B級(jí)區(qū)氣流組織方式對(duì)于*區(qū)的影響。
無(wú)論如何設(shè)置，企業(yè)都必須進(jìn)行廠房設(shè)施的確認(rèn)，并在生產(chǎn)過(guò)程中進(jìn)行必要的管理，確保潔凈區(qū)符合要求。
第21問(wèn)：我廠凍干車間準(zhǔn)備改造，目前正在設(shè)備調(diào)研，設(shè)備廠家建議在灌裝線上加裝動(dòng)態(tài)監(jiān)測(cè)的風(fēng)速測(cè)定儀，是否必須要有風(fēng)速測(cè)定儀才能通過(guò)新修訂藥品GMP認(rèn)證？
答：根據(jù)藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范附錄一無(wú)菌藥品第十條和第十一條規(guī)定，應(yīng)對(duì)懸浮粒子和微生物進(jìn)行動(dòng)態(tài)監(jiān)測(cè)。沒有明確要求對(duì)風(fēng)速進(jìn)行動(dòng)態(tài)監(jiān)測(cè)，企業(yè)可以根據(jù)自身的具體情況，經(jīng)綜合評(píng)估后決定是否進(jìn)行風(fēng)速的動(dòng)態(tài)監(jiān)測(cè)。
第22問(wèn)：規(guī)范要求在關(guān)鍵操作中對(duì)微生物進(jìn)行動(dòng)態(tài)監(jiān)測(cè)，浮游菌是否需要在全過(guò)程進(jìn)行動(dòng)態(tài)監(jiān)測(cè)？
答：根據(jù)藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范附錄一無(wú)菌藥品第十一條規(guī)定，應(yīng)當(dāng)對(duì)微生物進(jìn)行動(dòng)態(tài)監(jiān)測(cè)，評(píng)估無(wú)菌生產(chǎn)的微生物狀況。監(jiān)測(cè)方法有沉降菌法、定量空氣浮游菌采樣法和表面取樣法（如棉簽擦拭法和接觸碟法）等。動(dòng)態(tài)取樣應(yīng)當(dāng)避免對(duì)潔凈區(qū)造成不良影響。成品批記錄的審核應(yīng)當(dāng)包括環(huán)境監(jiān)測(cè)的結(jié)果。
這里強(qiáng)調(diào)的是對(duì)無(wú)菌生產(chǎn)的環(huán)境必須進(jìn)行動(dòng)態(tài)監(jiān)測(cè)來(lái)評(píng)估微生物狀況，這個(gè)動(dòng)態(tài)監(jiān)測(cè)并未要求全過(guò)程進(jìn)行。藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范中還規(guī)定了“動(dòng)態(tài)取樣應(yīng)當(dāng)避免對(duì)潔凈區(qū)造成不良影響”。企業(yè)應(yīng)對(duì)采取的監(jiān)測(cè)方法和程序進(jìn)行評(píng)估。尤其要考慮到浮游菌采樣過(guò)程及相關(guān)干預(yù)可能會(huì)對(duì)關(guān)鍵區(qū)的氣流組織產(chǎn)生影響。所以，在關(guān)鍵操作中對(duì)微生物進(jìn)行動(dòng)態(tài)監(jiān)測(cè)，浮游菌不需要進(jìn)行全程動(dòng)態(tài)監(jiān)測(cè)。
第23問(wèn)：我們無(wú)菌車間要進(jìn)行廠房改造，因?yàn)槊娣e受限，工器具滅菌設(shè)備只能安裝一臺(tái)濕熱滅菌柜，無(wú)法安裝干熱滅菌柜，是否可以？
答：干熱滅菌柜的主要作用是去除工器具內(nèi)表面的熱原（內(nèi)毒素），僅進(jìn)行濕熱滅菌只能完成滅菌，而無(wú)法進(jìn)行熱原（內(nèi)毒素）的去除或降低。降低熱原（內(nèi)毒素）水平有化學(xué)法、稀釋法等多種方法，在無(wú)干熱滅菌柜的情況下，可以采取相應(yīng)的方法和設(shè)備設(shè)施，并經(jīng)過(guò)驗(yàn)證或確認(rèn)，證明該去除熱原（內(nèi)毒素）方法和設(shè)備設(shè)施的科學(xué)合理。
第24問(wèn)：我們公司的凍干粉針車間正在改造設(shè)計(jì)，設(shè)備廠商告訴我們一定要使用凍干機(jī)自動(dòng)進(jìn)出料系統(tǒng)，否則就不能通過(guò)新修訂藥品GMP認(rèn)證。是否一定需要購(gòu)買自動(dòng)進(jìn)出料系統(tǒng)？
答：采用設(shè)計(jì)合理性能穩(wěn)定的自動(dòng)化系統(tǒng)能夠降低生產(chǎn)過(guò)程中的人員干預(yù)引起的風(fēng)險(xiǎn)，但采用了自動(dòng)化系統(tǒng)不意味著可以降低人員的無(wú)菌操作要求和意識(shí)，也不意味著采用人工操作就不符合新修訂藥品GMP要求。企業(yè)應(yīng)充分評(píng)估人工操作的風(fēng)險(xiǎn)，采取相關(guān)措施，如：細(xì)化操作規(guī)程，加強(qiáng)無(wú)菌操作技能的培訓(xùn)，提高無(wú)菌意識(shí)，并在生產(chǎn)過(guò)程加強(qiáng)監(jiān)控，降低風(fēng)險(xiǎn)。
第25問(wèn)：我們廠正在改造常規(guī)化學(xué)藥品小容量注射劑生產(chǎn)線，有人說(shuō)稱量室一定要有層流裝置，是嗎？
答：藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范要求為：“第52條 制劑的原輔料稱量通常應(yīng)當(dāng)在專門設(shè)計(jì)的稱量室內(nèi)進(jìn)行。第53條 產(chǎn)塵操作間（如干燥物料或產(chǎn)品的取樣、稱量、混合、包裝等操作間）應(yīng)當(dāng)保持相對(duì)負(fù)壓或采取專門的措施，防止粉塵擴(kuò)散、避免交叉污染并便于清潔。”
對(duì)于物料品種較多，稱量量較大且產(chǎn)塵較大的口服固體制劑生產(chǎn)車間建議采用專門設(shè)計(jì)的稱量室，稱量室的設(shè)計(jì)宜采用單向流，以達(dá)到防止粉塵擴(kuò)散、避免交叉污染、保護(hù)人員的目的。對(duì)于稱量物料品種較少、稱量量較小且產(chǎn)塵量小的物料稱量操作，企業(yè)可采用適宜的方法達(dá)到防止粉塵擴(kuò)散、避免交叉污染、保護(hù)人員的目的。
第26問(wèn)：如果在向中國(guó)食品藥品檢定研究院購(gòu)買法定標(biāo)準(zhǔn)品和對(duì)照品時(shí)，由于缺貨，無(wú)法買到，導(dǎo)致企業(yè)原輔料無(wú)法全檢，應(yīng)如何處理？
答：企業(yè)應(yīng)當(dāng)首先考慮從法定機(jī)構(gòu)購(gòu)買標(biāo)準(zhǔn)品和對(duì)照品。如果由于缺貨而無(wú)法買到，應(yīng)及時(shí)向國(guó)家食品藥品監(jiān)管局及中檢院反映。
企業(yè)也可以使用自制工作標(biāo)準(zhǔn)品或?qū)φ掌穼?duì)物料進(jìn)行檢驗(yàn)，藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范也對(duì)標(biāo)準(zhǔn)品或?qū)φ掌返墓芾硖岢隽嗣鞔_要求，企業(yè)如需自制工作標(biāo)準(zhǔn)品或?qū)φ掌?，?yīng)當(dāng)建立工作標(biāo)準(zhǔn)品或?qū)φ掌返馁|(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)以及制備、鑒別、檢驗(yàn)、批準(zhǔn)和貯存的操作規(guī)程，每批工作標(biāo)準(zhǔn)品或?qū)φ掌窇?yīng)當(dāng)用法定標(biāo)準(zhǔn)品或?qū)φ掌愤M(jìn)行標(biāo)化，并確定有效期，還應(yīng)當(dāng)通過(guò)定期標(biāo)化證明工作標(biāo)準(zhǔn)品或?qū)φ掌返男r(jià)或含量在有效期內(nèi)保持穩(wěn)定。標(biāo)化的過(guò)程和結(jié)果應(yīng)當(dāng)有相應(yīng)的記錄。
如果確實(shí)在法定機(jī)構(gòu)無(wú)法購(gòu)得對(duì)照品或標(biāo)準(zhǔn)品，企業(yè)可通過(guò)其他經(jīng)驗(yàn)證的方法對(duì)原輔料進(jìn)行質(zhì)量檢驗(yàn)，或使用按要求管理的自制工作標(biāo)準(zhǔn)品或?qū)φ掌穼?duì)原輔料進(jìn)行檢驗(yàn)，并應(yīng)及時(shí)關(guān)注國(guó)家相關(guān)部門的對(duì)照品或標(biāo)準(zhǔn)品的發(fā)布信息。企業(yè)一旦購(gòu)買到法定標(biāo)準(zhǔn)品或?qū)φ掌分?，?yīng)重新對(duì)前一階段所用的工作對(duì)照品或標(biāo)準(zhǔn)品進(jìn)行標(biāo)化，以及時(shí)糾正標(biāo)準(zhǔn)品或?qū)φ掌返臋z驗(yàn)誤差或偏差，進(jìn)而對(duì)該期間所檢驗(yàn)的原輔料進(jìn)行風(fēng)險(xiǎn)評(píng)價(jià)，zui終確認(rèn)對(duì)產(chǎn)品是否造成影響。
第27問(wèn)：我公司對(duì)直接接觸藥品的包裝材料（玻璃安瓿、膠塞、PVC和鋁箔）沒有能力進(jìn)行全檢，現(xiàn)在只是要求包材生產(chǎn)企業(yè)隨貨同行的供應(yīng)商出廠檢驗(yàn)報(bào)告書，自己只檢查外觀和尺寸，是否可以？
答：《藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范（2010年修訂）》第120條規(guī)定：與藥品直接接觸的包裝材料和印刷包裝材料的管理和控制要求與原輔料相同。但考慮到藥品生產(chǎn)企業(yè)對(duì)藥包材的檢測(cè)能力，企業(yè)應(yīng)至少?gòu)娜齻€(gè)方面控制此類包材的質(zhì)量：*是對(duì)供應(yīng)商審計(jì)，對(duì)供應(yīng)商的生產(chǎn)和質(zhì)量管理體系進(jìn)行深入審計(jì)；第二是供應(yīng)商的質(zhì)量檢驗(yàn)，確認(rèn)供應(yīng)商的質(zhì)量檢驗(yàn)?zāi)芰?；第三是科學(xué)建立公司的內(nèi)控質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)。
以上三個(gè)方面，均應(yīng)基于公司對(duì)直接接觸藥品的包裝材料對(duì)產(chǎn)品產(chǎn)生質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)的綜合評(píng)估基礎(chǔ)之上。例如，注射劑產(chǎn)品，如無(wú)法對(duì)玻璃安瓿進(jìn)行全檢，則企業(yè)必須對(duì)玻璃安瓿供應(yīng)商的生產(chǎn)安瓿的起始物料、生產(chǎn)過(guò)程和質(zhì)量管理體系進(jìn)行審計(jì)；企業(yè)還應(yīng)定期委托其他有能力的單位對(duì)安瓿進(jìn)行全檢，不僅確認(rèn)安瓿質(zhì)量，同時(shí)也確認(rèn)了安瓿生產(chǎn)企業(yè)的檢驗(yàn)?zāi)芰?；zui后，企業(yè)還應(yīng)當(dāng)根據(jù)產(chǎn)品的風(fēng)險(xiǎn)程度制定內(nèi)控質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)，如耐水性、折斷力等檢測(cè)。
第28問(wèn)：藥品生產(chǎn)企業(yè)潔凈廠房空氣潔凈度環(huán)境參數(shù)的監(jiān)測(cè)標(biāo)準(zhǔn)與依據(jù)是什么？《藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范（2010年修訂）》未明確規(guī)定潔凈室的技術(shù)標(biāo)準(zhǔn)，例如：換氣次數(shù)、溫度、濕度等，那么第三方在對(duì)潔凈室進(jìn)行潔凈度級(jí)別檢測(cè)確認(rèn)時(shí)應(yīng)采用何種標(biāo)準(zhǔn)？
答：《藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范（2010年修訂）》第42條規(guī)定：“廠房應(yīng)當(dāng)有適當(dāng)?shù)恼彰?、溫度、濕度和通風(fēng)，確保生產(chǎn)和儲(chǔ)存的產(chǎn)品質(zhì)量以及相關(guān)設(shè)備性能不會(huì)直接或間接地受到影響”。企業(yè)應(yīng)結(jié)合產(chǎn)品和工藝特點(diǎn)確定潔凈區(qū)的溫度和濕度范圍。
關(guān)于潔凈室技術(shù)標(biāo)準(zhǔn)，我國(guó)有多個(gè)國(guó)標(biāo)均有所涉及，如：《醫(yī)藥工業(yè)潔凈廠房設(shè)計(jì)規(guī)范》（GB50457-2008）、《潔凈室施工及驗(yàn)收規(guī)范》（GB 50591-2010）等。懸浮粒子、浮游菌、沉降菌的檢測(cè)方法可參考GB/T16292-2010、GB/T16293-2010、GB/T16294-2010等國(guó)標(biāo)。
ISO14644對(duì)潔凈室的技術(shù)標(biāo)準(zhǔn)也有很強(qiáng)參考意義，另外國(guó)家食品藥品監(jiān)管局藥品認(rèn)證管理中心組織編寫的《藥品GMP指南》中也列出了一些要求，如換氣次數(shù) D級(jí)動(dòng)態(tài)標(biāo)準(zhǔn)：6-20次/h；C級(jí)動(dòng)態(tài)標(biāo)準(zhǔn)：20-40次/h；B級(jí)動(dòng)態(tài)標(biāo)準(zhǔn)：40-60次/h等。
第29問(wèn)：我公司的天平、酸度計(jì)、壓力表、壓差計(jì)量具等均按照規(guī)定由法定計(jì)量檢定機(jī)構(gòu)定期檢定。但一些易損的，且用量大的玻璃量具由我公司自行校準(zhǔn)，是否被認(rèn)可？
答：校準(zhǔn)是在規(guī)定條件下，確定測(cè)量、記錄、控制儀器或系統(tǒng)的示值（尤指稱量）或?qū)嵨锪烤咚淼牧恐?，與對(duì)應(yīng)的參照標(biāo)準(zhǔn)量值之間關(guān)系的一系列活動(dòng)。
藥品GMP并未強(qiáng)制必須由法定計(jì)量檢定機(jī)構(gòu)進(jìn)行校準(zhǔn)?！端幤飞a(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范（2012年修訂）》第九十二條規(guī)定：應(yīng)當(dāng)使用計(jì)量標(biāo)準(zhǔn)器具進(jìn)行校準(zhǔn)，且所用計(jì)量標(biāo)準(zhǔn)器具應(yīng)當(dāng)符合國(guó)家有關(guān)規(guī)定。校準(zhǔn)記錄應(yīng)當(dāng)標(biāo)明所用計(jì)量標(biāo)準(zhǔn)器具的名稱、編號(hào)、校準(zhǔn)有效期和計(jì)量合格證明編號(hào)，確保記錄的可追溯性。如果企業(yè)具備校準(zhǔn)的硬件設(shè)施設(shè)備、經(jīng)過(guò)培訓(xùn)的人員和經(jīng)過(guò)驗(yàn)證的方法，企業(yè)*可以進(jìn)行校準(zhǔn)工作。
應(yīng)該注意的是，無(wú)論由法定機(jī)構(gòu)檢定還是企業(yè)自行校準(zhǔn)，企業(yè)都應(yīng)關(guān)注校準(zhǔn)的科學(xué)性和規(guī)范性。并且，對(duì)于某些法律法規(guī)要求的強(qiáng)制性檢定，企業(yè)必須按照相關(guān)的法律法規(guī)的要求進(jìn)行。
第30問(wèn)：我公司準(zhǔn)備異地新建一個(gè)生產(chǎn)廠，稱量室應(yīng)該設(shè)計(jì)在倉(cāng)庫(kù)還是在生產(chǎn)潔凈車間內(nèi)？
答：《藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范（2010年修訂）》第五十二條規(guī)定：“制劑的原輔料稱量通常應(yīng)當(dāng)在專門設(shè)計(jì)的稱量室內(nèi)進(jìn)行”。
企業(yè)稱量室的設(shè)置，在防止物料的污染和交叉污染的前提下，應(yīng)可根據(jù)企業(yè)的生產(chǎn)流程進(jìn)行設(shè)計(jì)。例如，企業(yè)由倉(cāng)儲(chǔ)部門集中配料，則可在倉(cāng)庫(kù)設(shè)置專門的稱量室；若由生產(chǎn)部門從倉(cāng)庫(kù)領(lǐng)料后在生產(chǎn)車間稱量，則宜將專門的稱量室設(shè)置于生產(chǎn)車間。
第31問(wèn)：激素類藥品的空氣凈化系統(tǒng)，其排風(fēng)應(yīng)當(dāng)經(jīng)過(guò)凈化處理，安裝中效過(guò)濾器能達(dá)到要求嗎？
答：《藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范（2010年修訂）》要求生產(chǎn)某些激素類、細(xì)胞毒性類、高活性化學(xué)藥品應(yīng)當(dāng)使用設(shè)施（例如空氣凈化系統(tǒng)），并要求其排風(fēng)應(yīng)當(dāng)經(jīng)過(guò)凈化處理。其主要目的是符合安全和環(huán)境保護(hù)的要求，其次才是防止污染和交叉污染。
為防止激素類粉塵擴(kuò)散至周圍環(huán)境中，企業(yè)應(yīng)從產(chǎn)品對(duì)安全環(huán)保和人員健康保護(hù)方面的影響來(lái)確定排風(fēng)的過(guò)濾器級(jí)別，并應(yīng)對(duì)凈化處理的效果進(jìn)行監(jiān)測(cè)和評(píng)估，以滿足安全環(huán)保的要求。為了確保環(huán)保和安全，甚至有時(shí)更換過(guò)濾器時(shí)都需要采用密閉方式，如bag-in bag-out系統(tǒng)。值得注意的是，《醫(yī)藥工業(yè)潔凈廠房設(shè)計(jì)規(guī)范》（GB 50547-2008）9.6.3規(guī)定，青霉素類、激素類等產(chǎn)品生產(chǎn)區(qū)的排風(fēng)應(yīng)經(jīng)過(guò)濾器過(guò)濾后排放。
第32問(wèn)：在設(shè)計(jì)微生物試驗(yàn)室時(shí)，考慮到我公司QC占地面積較小，陽(yáng)性檢測(cè)和菌種傳代能否在同一房間內(nèi)完成？
答：《藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范（2010年修訂）》對(duì)此沒有明確的具體要求。陽(yáng)性檢測(cè)和菌種傳代二者均屬于有菌操作，建議在生物安全柜內(nèi)進(jìn)行。但應(yīng)當(dāng)注意，陽(yáng)性檢測(cè)和菌種傳代的目標(biāo)菌之間不應(yīng)產(chǎn)生交叉污染，企業(yè)應(yīng)當(dāng)有保證防止交叉污染的措施，例如每次實(shí)驗(yàn)結(jié)束后要對(duì)操作環(huán)境以及整個(gè)實(shí)驗(yàn)環(huán)境進(jìn)行消毒，所有與菌種有關(guān)的試驗(yàn)廢棄物均應(yīng)經(jīng)滅菌處理后丟棄等。
第33問(wèn)：藥品GMP要求配制的每一物料及其重量或體積應(yīng)當(dāng)由他人獨(dú)立進(jìn)行復(fù)核，并有復(fù)核記錄。這是否意味著操作人員稱量或量取物料之后，復(fù)核人員必須將該物料再重復(fù)稱量或量取一次？
答：《藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范（2010年修訂）》第116條規(guī)定：配制的每一物料及其重量或體積應(yīng)當(dāng)由他人獨(dú)立進(jìn)行復(fù)核，并有復(fù)核記錄。
*，藥品生產(chǎn)的稱量和配料操作在整個(gè)工藝過(guò)程中至關(guān)重要，為了zui大限度降低這一操作過(guò)程中可能產(chǎn)生的污染、交叉污染、混淆和差錯(cuò)等風(fēng)險(xiǎn)，要求這一操作應(yīng)當(dāng)由他人獨(dú)立進(jìn)行復(fù)核。獨(dú)立復(fù)核的目的在于保證復(fù)核操作的可控性，而不是形式上簽個(gè)名，也不是機(jī)械地重復(fù)稱量。
復(fù)核可以通過(guò)不同方式來(lái)實(shí)現(xiàn)，如：經(jīng)確認(rèn)的稱量系統(tǒng)在稱量時(shí)，操作人員進(jìn)行核對(duì)；或者是稱量過(guò)程中由操作人員大聲讀所稱物料的相關(guān)信息，復(fù)核人員一一進(jìn)行核對(duì)等等。復(fù)核人還應(yīng)有稱量數(shù)據(jù)記錄或確認(rèn)記錄。復(fù)核的內(nèi)容應(yīng)當(dāng)包括對(duì)稱量操作的復(fù)核和記錄的復(fù)核，如：物料是否正確，稱量環(huán)境是否符合要求，稱量?jī)x器是否經(jīng)校準(zhǔn)合格并在有效期內(nèi)校驗(yàn)，計(jì)算是否正確，稱量記錄是否準(zhǔn)確、完整，打印記錄的簽字確認(rèn)等。采取自動(dòng)化方式稱量所用的復(fù)核內(nèi)容可能還會(huì)根據(jù)自動(dòng)化的程度不同而有所不同。
企業(yè)在設(shè)計(jì)復(fù)核操作程序時(shí)需考慮到可操作性，而不是形式地、機(jī)械地要求。問(wèn)題中所述的再量取一次，則是有一定的機(jī)械性，可操作性也不強(qiáng)，反而增加污染或差錯(cuò)的風(fēng)險(xiǎn)?？傊髽I(yè)應(yīng)當(dāng)結(jié)合生產(chǎn)設(shè)備和生產(chǎn)管理模式等來(lái)確定適合自身的有效的復(fù)核方式，確保所配制的每一物料及其重量（或體積）能夠避免混淆、差錯(cuò)，避免污染和交叉污染。
第34問(wèn)：藥品GMP要求已清潔的生產(chǎn)設(shè)備應(yīng)當(dāng)在清潔、干燥的條件下存放。是不是意味著一定要清洗完畢就馬上烘干？采用空調(diào)加大通風(fēng)干燥方式是否符合此要求？
答：微生物在潮濕的狀態(tài)下極易繁殖，已清潔的設(shè)備在清潔、干燥條件下存放的目的就是為了降低受到微生物污染的風(fēng)險(xiǎn)。至于已清潔的生產(chǎn)設(shè)備是否清洗完畢后必須立即烘干，應(yīng)當(dāng)采用何種方式進(jìn)行干燥，藥品GMP中并沒有明確的規(guī)定。
企業(yè)可以采取任何有效措施來(lái)使設(shè)備達(dá)到干燥狀態(tài)，例如，使用壓縮空氣吹干等。在大多數(shù)情況下，應(yīng)在清洗完畢盡快進(jìn)行干燥，不能在潮濕狀態(tài)下長(zhǎng)時(shí)間存放，如果潮濕狀態(tài)保持的時(shí)間過(guò)長(zhǎng)，企業(yè)應(yīng)當(dāng)證明此保存時(shí)間的合理性。另外，企業(yè)在干燥措施的設(shè)計(jì)過(guò)程中應(yīng)當(dāng)考慮經(jīng)濟(jì)性和可操作性，并防止所用的干燥措施對(duì)已清潔的設(shè)備產(chǎn)生二次污染。
第35問(wèn)：化驗(yàn)室的儀器維修后是否要進(jìn)行重新確認(rèn)或驗(yàn)證？如HPLC更換氘燈或換電路板、修理進(jìn)樣器后，必須進(jìn)行IQ、OQ、PQ嗎？還是重新進(jìn)行校準(zhǔn)就可以了？
答：分析用的檢驗(yàn)儀器也屬于藥品GMP所要求確認(rèn)的范圍，其維修后是否需要重新確認(rèn)或驗(yàn)證、需要確認(rèn)到何種程度，需經(jīng)過(guò)風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估來(lái)確認(rèn)。風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估的出發(fā)點(diǎn)就是檢驗(yàn)儀器維修對(duì)原有的檢驗(yàn)儀器性能確認(rèn)結(jié)果的影響程度。
如果維修涉及到影響儀器檢測(cè)的準(zhǔn)確度和精密度，一般均須重新確認(rèn)，甚至需要進(jìn)行全面的IQOQPQ。但是，很多時(shí)候，可能僅需進(jìn)行PQ，甚至還可能僅僅是進(jìn)行重新校準(zhǔn)就足夠了，這需要企業(yè)根據(jù)儀器對(duì)檢測(cè)結(jié)果的影響程度而決定。企業(yè)應(yīng)針對(duì)檢驗(yàn)儀器能否持續(xù)滿足標(biāo)準(zhǔn)，是否能保證檢驗(yàn)結(jié)果準(zhǔn)確性和穩(wěn)定性而進(jìn)行評(píng)價(jià)，zui終決定再確認(rèn)的情形。
第36問(wèn)：自動(dòng)或電子設(shè)備的校準(zhǔn)和檢查，在實(shí)際情況中會(huì)遇到一些不好拆裝的設(shè)備或儀器，比如由PLC控制的溫度，或由一些溫度模塊控制的，這一類可否用其它的比對(duì)法來(lái)進(jìn)行校準(zhǔn)或檢查？
答：《藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范（2010年修訂）》中規(guī)定了校準(zhǔn)的定義：在規(guī)定條件下，確定測(cè)量、記錄、控制儀器或系統(tǒng)的示值（尤指稱量）或?qū)嵨锪烤咚淼牧恐?，與對(duì)應(yīng)的參照標(biāo)準(zhǔn)量值之間關(guān)系的一系列活動(dòng)。
藥品GMP對(duì)校準(zhǔn)過(guò)程中使用計(jì)量標(biāo)準(zhǔn)器具提出了要求，要求其應(yīng)當(dāng)進(jìn)行校準(zhǔn)，且應(yīng)當(dāng)符合國(guó)家有關(guān)規(guī)定。而對(duì)如何校準(zhǔn)，是否必須采用法定的檢定規(guī)程則沒有明確規(guī)定，只是要求應(yīng)當(dāng)按照操作規(guī)程和校準(zhǔn)計(jì)劃定期進(jìn)行校準(zhǔn)和檢查。
校準(zhǔn)的目的是確保生產(chǎn)和檢驗(yàn)用衡器、量具、儀表、記錄和控制設(shè)備以及儀器的示值準(zhǔn)確性。如果企業(yè)采用其他的科學(xué)比對(duì)方法能夠達(dá)到這一目的，也是允許的。一旦采取這種方式，企業(yè)應(yīng)當(dāng)將所采取的方法規(guī)范化，使其能有效判定或控制校準(zhǔn)結(jié)果的有效性。
第37問(wèn)：我公司準(zhǔn)備自己對(duì)原水水質(zhì)進(jìn)行定期監(jiān)測(cè)，但檢測(cè)指標(biāo)不知道如何確定，是按照飲用水的國(guó)家標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行檢測(cè)嗎？如果是這樣，那我們直接使用城市自來(lái)水是否就可以不進(jìn)行定期檢測(cè)了？
答：《藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范（2010年修訂）》*百條規(guī)定：應(yīng)當(dāng)對(duì)制藥用水及原水的水質(zhì)進(jìn)行定期監(jiān)測(cè)，并有相應(yīng)的記錄。
對(duì)原水水質(zhì)定期監(jiān)測(cè)的目的是為了保證制藥工藝用水的質(zhì)量。毋容置疑，企業(yè)使用的原水無(wú)論是地下水、地表水或市政供水，都應(yīng)定期監(jiān)測(cè)。如果是飲用水，其檢測(cè)標(biāo)準(zhǔn)可以參照飲用水的國(guó)家標(biāo)準(zhǔn)；若原水并非飲用水，則需要企業(yè)自行制定相關(guān)標(biāo)準(zhǔn)（應(yīng)當(dāng)在廠房設(shè)施的DQ階段建立而成，通過(guò)考察原水的質(zhì)量進(jìn)而指導(dǎo)純化水制備的設(shè)計(jì)）。
同樣原因，企業(yè)使用城市市政供水也應(yīng)定期進(jìn)行檢測(cè)，從而及時(shí)發(fā)現(xiàn)原水水質(zhì)的變化而采取應(yīng)對(duì)措施，能夠降低純化水的質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)。
第38問(wèn)：純化水系統(tǒng)和注射用水系統(tǒng)，用紫外線定期消毒等是否就可以了？若不行，應(yīng)該用什么方法？
答：《藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范（2010年修訂）》要求企業(yè)應(yīng)對(duì)純化水、注射用水管道進(jìn)行清洗消毒，而沒有強(qiáng)制要求消毒的方式方法。紫外線消毒效果的影響因素較多，如紫外線波長(zhǎng)、強(qiáng)度、照射時(shí)間、水層厚度等，不易控制，可作為消毒的輔助手段。
純化水系統(tǒng)和注射用水的消毒有多重方式，例如：純化水系統(tǒng)可采用巴氏消毒或純蒸汽滅菌，注射用水可采用純蒸汽滅菌或過(guò)熱水滅菌等。而紫外線僅僅是輔助的方式，可以延長(zhǎng)消毒周期，但其效果十分有限。
企業(yè)可以根據(jù)自身的設(shè)備情況以及消毒周期來(lái)確定具體的消毒和滅菌方式，并對(duì)其進(jìn)行充分的驗(yàn)證。但一般情況下，不建議純化水系統(tǒng)和注射用水系統(tǒng)僅僅采用紫外線定期消毒這一種方式。
第39問(wèn)：我公司環(huán)境消毒所用的消毒劑更換周期目前是3個(gè)月，沒有什么數(shù)據(jù)支持。請(qǐng)問(wèn)需要做更換周期的驗(yàn)證嗎？如果需要做驗(yàn)證，那么應(yīng)當(dāng)怎么做，從哪些角度來(lái)考慮？
答：《藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范（2010年修訂）》第四十三條規(guī)定：“應(yīng)當(dāng)按照操作規(guī)程對(duì)潔凈區(qū)進(jìn)行清潔和消毒。一般情況下，所采用消毒劑的種類應(yīng)當(dāng)多于一種。不得用紫外線消毒替代化學(xué)消毒。應(yīng)當(dāng)定期進(jìn)行環(huán)境監(jiān)測(cè)，及時(shí)發(fā)現(xiàn)耐受菌株及污染情況。”
潔凈區(qū)消毒劑定期更換的目的是為了防止產(chǎn)生耐受菌株，造成某一個(gè)階段內(nèi)的消毒劑消毒效果降低，可能導(dǎo)致潔凈區(qū)微生物污染超出可接受范圍。因此，評(píng)價(jià)消毒劑更換周期是否合理，主要應(yīng)依據(jù)潔凈區(qū)環(huán)境監(jiān)測(cè)結(jié)果分析。企業(yè)應(yīng)當(dāng)按照操作規(guī)程定期對(duì)潔凈區(qū)環(huán)境進(jìn)行監(jiān)測(cè)，并及時(shí)進(jìn)行監(jiān)測(cè)數(shù)據(jù)的趨勢(shì)分析，當(dāng)微生物污染在可接受范圍內(nèi)，沒有明顯的上升趨勢(shì)，則可認(rèn)為現(xiàn)有的消毒劑更換周期是可靠的。企業(yè)應(yīng)當(dāng)通過(guò)趨勢(shì)分析報(bào)告或驗(yàn)證的方式來(lái)對(duì)潔凈區(qū)消毒劑更換周期的可靠性進(jìn)行評(píng)價(jià)。
如果新增加消毒劑需要確定更換周期時(shí)，應(yīng)當(dāng)進(jìn)行驗(yàn)證。驗(yàn)證時(shí)應(yīng)根據(jù)毒劑的特性、使用的目的等進(jìn)行綜合考慮，例如無(wú)菌制劑企業(yè)，可通過(guò)對(duì)環(huán)境監(jiān)測(cè)獲得的環(huán)境菌的相關(guān)信息來(lái)確定使用消毒劑的級(jí)別和種類，進(jìn)而通過(guò)監(jiān)測(cè)消毒后環(huán)境微生物情況來(lái)確認(rèn)消毒效果。企業(yè)還可以通過(guò)對(duì)環(huán)境監(jiān)測(cè)時(shí)所發(fā)現(xiàn)的微生物進(jìn)行菌種鑒定、研究，進(jìn)一步評(píng)價(jià)所采取消毒方式的科學(xué)性、有效性。
第40問(wèn)：我公司潔凈廠房每年進(jìn)行的環(huán)境大消毒是采用臭氧進(jìn)行，是否需要再增設(shè)甲醛熏蒸進(jìn)行交替使用？
答：《藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范（2010年修訂）》附錄1無(wú)菌藥品第四十五條規(guī)定：必要時(shí)，可采用熏蒸的方法降低潔凈區(qū)內(nèi)衛(wèi)生死角的微生物污染，應(yīng)當(dāng)驗(yàn)證熏蒸劑的殘留水平。
企業(yè)是否需要采用甲醛熏蒸和臭氧交替使用的方法進(jìn)行環(huán)境大消毒，應(yīng)結(jié)合自身工藝類型、品種特點(diǎn)、物料性質(zhì)等，根據(jù)消毒效果驗(yàn)證和定期的環(huán)境監(jiān)控?cái)?shù)據(jù)，判斷現(xiàn)采用的消毒方式是否充分。如有必要，應(yīng)采用熏蒸的方法降低潔凈區(qū)內(nèi)衛(wèi)生死角的微生物污染。因?yàn)榧兹┭舻男Ч黠@強(qiáng)于臭氧。
選擇甲醛熏蒸，還應(yīng)當(dāng)關(guān)注甲醛的殘留，是否會(huì)對(duì)產(chǎn)品產(chǎn)生交叉污染，應(yīng)當(dāng)考慮使用后的恢復(fù)時(shí)間和殘留量。企業(yè)應(yīng)當(dāng)根據(jù)自身實(shí)際情況綜合評(píng)價(jià)后自行選擇是否進(jìn)行交替使用。
第41問(wèn)：藥品GMP要求經(jīng)改造或重大維修的設(shè)備應(yīng)當(dāng)進(jìn)行再確認(rèn)，符合要求后方可用于生產(chǎn)。此處的重大維修是指哪些維修？是重要部件更換還是設(shè)備結(jié)構(gòu)變化或其他？再確認(rèn)應(yīng)當(dāng)做哪些內(nèi)容，需要從設(shè)計(jì)確認(rèn)開始，乃至IQ、OQ、PQ重新進(jìn)行一遍嗎？
答：《藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范（2010年修訂）》第八十一條規(guī)定：經(jīng)改造或重大維修的設(shè)備應(yīng)當(dāng)進(jìn)行再確認(rèn)，符合要求后方可用于生產(chǎn)。其目的是使設(shè)備應(yīng)能持續(xù)滿足標(biāo)準(zhǔn)，從而保證企業(yè)的生產(chǎn)運(yùn)行處于持續(xù)的驗(yàn)證狀態(tài)。
設(shè)備維修中哪些是重大維修，再確認(rèn)需要確認(rèn)到何種程度，企業(yè)均需經(jīng)過(guò)風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估來(lái)確認(rèn)。風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估的出發(fā)點(diǎn)就是設(shè)備的改造和維修對(duì)原有的設(shè)備性能確認(rèn)結(jié)果的影響程度。例如，某些改造涉及設(shè)備結(jié)構(gòu)變化，可能影響生產(chǎn)操作和產(chǎn)品質(zhì)量，則需要進(jìn)行設(shè)計(jì)確認(rèn)，并要針對(duì)性地進(jìn)行IQ、OQ、PQ，必要時(shí)還要進(jìn)行相應(yīng)的工藝驗(yàn)證和清潔驗(yàn)證；如果僅僅是對(duì)某些非關(guān)鍵性的零部件更換（相同結(jié)構(gòu)和功能），則一般不需要進(jìn)行DQ，但要對(duì)新安裝的部件能否達(dá)到預(yù)定的功能進(jìn)行評(píng)價(jià)，根據(jù)評(píng)價(jià)結(jié)果確定是否進(jìn)行相應(yīng)的IQ、OQ、PQ。
總之，設(shè)備經(jīng)歷改造或重大維修后的再確認(rèn)的深度和和廣度，需要根據(jù)設(shè)備對(duì)產(chǎn)品的質(zhì)量帶來(lái)的影響而決定，企業(yè)應(yīng)針對(duì)設(shè)備能否持續(xù)滿足標(biāo)準(zhǔn)，是否能保證生產(chǎn)運(yùn)行的持續(xù)驗(yàn)證狀態(tài)進(jìn)行評(píng)價(jià)，zui終決定再確認(rèn)的情形。
第42問(wèn)：我公司有些異型片或丸不適宜自動(dòng)機(jī)器裝瓶，采用手工裝瓶是否允許？
答：《藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范（2010年修訂）》第三十七條規(guī)定：“操作人員應(yīng)當(dāng)避免裸手直接接觸藥品、與藥品直接接觸的包裝材料和設(shè)備表面。”該要求并非強(qiáng)制要求必須采用自動(dòng)包裝，而是考慮了操作人員裸手接觸藥品所可能產(chǎn)生的污染。企業(yè)應(yīng)針對(duì)采用手工包裝的方式，采取各種防止污染、交叉污染、混淆和差錯(cuò)的有效措施，并將污染、交叉污染、混淆和差錯(cuò)的風(fēng)險(xiǎn)降低至可接受的水平。
第43問(wèn)：我們公司有一老注射液車間準(zhǔn)備進(jìn)行改造，能否用一臺(tái)空調(diào)系統(tǒng)給不同級(jí)別區(qū)域（萬(wàn)級(jí)、十萬(wàn)級(jí)）送風(fēng)？
答：藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范只是要求企業(yè)zui終要做到何種標(biāo)準(zhǔn)，而不是要求企業(yè)如何進(jìn)行工作。如果企業(yè)有可能用一臺(tái)空調(diào)系統(tǒng)給不同級(jí)別區(qū)域（萬(wàn)級(jí)、十萬(wàn)級(jí)）送風(fēng)，經(jīng)驗(yàn)證，能夠滿足藥品GMP標(biāo)準(zhǔn)的要求，也是允許的。
用一臺(tái)空調(diào)系統(tǒng)給不同級(jí)別區(qū)域（萬(wàn)級(jí)、十萬(wàn)級(jí)）送風(fēng)，其成本往往高于兩個(gè)系統(tǒng)分別送風(fēng)。企業(yè)應(yīng)當(dāng)與設(shè)計(jì)單位進(jìn)行溝通，從運(yùn)行的角度對(duì)該空調(diào)系統(tǒng)進(jìn)行前期設(shè)計(jì)，關(guān)鍵是要確保相應(yīng)的潔凈區(qū)域滿足工藝的要求。
第44問(wèn)：制藥用水微生物污染達(dá)到警戒限度時(shí)，應(yīng)當(dāng)按照操作規(guī)程處理。請(qǐng)問(wèn)，警戒限度、糾偏限度的具體數(shù)值如何確定？
答：警戒限度、糾偏限度的具體數(shù)值應(yīng)考慮制藥用水的用途、制備過(guò)程以及制水用水循環(huán)系統(tǒng)的設(shè)計(jì)和運(yùn)行方式，由企業(yè)評(píng)估后自己制訂。
警戒限度、糾偏限度的制定依據(jù)是注射用水系統(tǒng)的歷史運(yùn)行數(shù)據(jù)，應(yīng)通過(guò)統(tǒng)計(jì)學(xué)的方式進(jìn)行制定，但不能超過(guò)藥品GMP要求的標(biāo)準(zhǔn)。
第45問(wèn)：我公司為大型藥品生產(chǎn)集團(tuán)公司的一個(gè)子公司（獨(dú)立法人），集團(tuán)層面已對(duì)所有物料供應(yīng)商進(jìn)行了審計(jì)，我們子公司可否直接使用其審計(jì)結(jié)果和報(bào)告？
答：《藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范（2010年修訂）》第十章第七節(jié)對(duì)供應(yīng)商的評(píng)估和批準(zhǔn)進(jìn)行了詳細(xì)說(shuō)明。能否直接使用集團(tuán)公司的審計(jì)結(jié)果，還是要以集團(tuán)公司對(duì)供應(yīng)商的審計(jì)是否能夠確保子公司所生產(chǎn)產(chǎn)品的質(zhì)量為標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行判斷。例如，集團(tuán)公司對(duì)供應(yīng)商進(jìn)行審計(jì)時(shí)是否包含了子公司產(chǎn)品對(duì)物料的特性要求、物料使用的反饋情況等內(nèi)容。
第46問(wèn)：潔凈區(qū)環(huán)境監(jiān)測(cè)的準(zhǔn)備和培養(yǎng)能否在生產(chǎn)區(qū)內(nèi)中間控制區(qū)進(jìn)行?
答：《藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范（2010年修訂）》對(duì)中間控制區(qū)域和質(zhì)量控制實(shí)驗(yàn)室如何設(shè)置進(jìn)行了規(guī)定：第56條 生產(chǎn)區(qū)內(nèi)可設(shè)中間控制區(qū)域，但中間控制操作不得給藥品帶來(lái)質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)；第63條 質(zhì)量控制實(shí)驗(yàn)室通常應(yīng)當(dāng)與生產(chǎn)區(qū)分開。生物檢定、微生物和放射性同位素的實(shí)驗(yàn)室還應(yīng)當(dāng)彼此分開。
由于藥品檢驗(yàn)（包括中間控制）往往會(huì)使用多種試劑、試液，同時(shí)會(huì)產(chǎn)生實(shí)驗(yàn)后的廢棄物，所以中間控制實(shí)驗(yàn)室的設(shè)置，必須要考慮對(duì)藥品質(zhì)量的影響。對(duì)于環(huán)境監(jiān)測(cè)用培養(yǎng)皿的準(zhǔn)備和培養(yǎng)能否在生產(chǎn)區(qū)內(nèi)進(jìn)行，zui主要的是評(píng)價(jià)其對(duì)藥品生產(chǎn)帶來(lái)的微生物方面的質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)。
由于環(huán)境監(jiān)測(cè)所用培養(yǎng)基富含營(yíng)養(yǎng)成分，容易長(zhǎng)菌，如在生產(chǎn)區(qū)內(nèi)配制、準(zhǔn)備和培養(yǎng)，會(huì)極大增加藥品生產(chǎn)過(guò)程中的微生物污染風(fēng)險(xiǎn)。因此，不建議在生產(chǎn)區(qū)內(nèi)中間控制區(qū)進(jìn)行潔凈區(qū)環(huán)境監(jiān)測(cè)的準(zhǔn)備和培養(yǎng)。
第47問(wèn)：印刷包裝材料是否必須儲(chǔ)存于專庫(kù)，同時(shí)由專人進(jìn)行管理？
答：《藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范（2010年修訂）》第125條規(guī)定，印刷包裝材料應(yīng)當(dāng)由專人保管，并按照操作規(guī)程和需求量發(fā)放。
印刷包裝材料上標(biāo)識(shí)了企業(yè)信息、產(chǎn)品信息等內(nèi)容，如外觀發(fā)生變化將會(huì)產(chǎn)生許多不良影響。同時(shí)，如果保管不善，流出企業(yè)被非法利用，可能對(duì)患者造成嚴(yán)重風(fēng)險(xiǎn)，對(duì)企業(yè)的聲譽(yù)也會(huì)產(chǎn)生不良影響?！ ?
為了zui大限度地避免混淆和差錯(cuò)，《藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范（2010年修訂）》對(duì)印刷包裝材料的儲(chǔ)存和管理提出了一些要求，如企業(yè)應(yīng)采取設(shè)置專門區(qū)域妥善存放，未經(jīng)批準(zhǔn)人員不得進(jìn)入；切割式標(biāo)簽或其他散裝印刷包裝材料應(yīng)當(dāng)分別置于密閉容器內(nèi)儲(chǔ)運(yùn)等各種措施。采用專庫(kù)管理是的控制措施之一。但，是否必須專庫(kù)，企業(yè)可以在避免混淆和差錯(cuò)的前提下，根據(jù)自身情況進(jìn)行評(píng)估后確定。
第48問(wèn)：新版藥品GMP規(guī)定：通常應(yīng)當(dāng)有單獨(dú)的物料取樣區(qū)。我公司生產(chǎn)普通口服中藥固體制劑的企業(yè)，所用輔料量很少，是否還需要設(shè)立單獨(dú)的取樣間？物料取樣區(qū)是否可以采取取樣車取樣的方式？
答：《藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范（2010年修訂）》第62條規(guī)定，通常應(yīng)當(dāng)有單獨(dú)的物料取樣區(qū)。取樣區(qū)的空氣潔凈度級(jí)別應(yīng)當(dāng)與生產(chǎn)要求一致。如在其他區(qū)域或采用其他方式取樣，應(yīng)當(dāng)能夠防止污染或交叉污染?！ ?
從生產(chǎn)管理及防止污染、交叉污染、混淆和差錯(cuò)的角度分析，通常情況下，藥品生產(chǎn)企業(yè)的取樣作業(yè)較為繁重，應(yīng)當(dāng)設(shè)立單獨(dú)的物料取樣區(qū)。如果企業(yè)防止污染和交叉污染的措施得當(dāng)，風(fēng)險(xiǎn)可控，且取樣工作量較小，可以考慮在與生產(chǎn)要求一致的潔凈環(huán)境下進(jìn)行取樣。
對(duì)產(chǎn)生粉塵較多的物料或大批量、多批次的物料進(jìn)行取樣時(shí)，因?yàn)楫a(chǎn)生的粉塵會(huì)在取樣車放置的區(qū)域飛揚(yáng)，不易控制污染和交叉污染；或者取樣件數(shù)、取樣數(shù)量、取樣器具等的管理在取樣車內(nèi)也不易操作，易產(chǎn)生差錯(cuò)。故以上幾種情況不建議使用取樣車。
第49問(wèn)：中藥提取車間和制劑車間在一個(gè)建筑物內(nèi)，但左右分開。如果想兩個(gè)車間的物料共用一個(gè)電梯，可以嗎？
答：兩車間共用電梯，容易產(chǎn)生的質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)是物料間的污染和交叉污染。企業(yè)應(yīng)對(duì)中藥提取車間和制劑車間生產(chǎn)的產(chǎn)品、所用的物料進(jìn)行分析，結(jié)合電梯的使用方式來(lái)確定共用同一電梯是否會(huì)有污染、交叉污染的風(fēng)險(xiǎn)。如風(fēng)險(xiǎn)較大，且采取相應(yīng)措施后仍不能將風(fēng)險(xiǎn)控制在可接受范圍內(nèi)時(shí)，則不能共用；如風(fēng)險(xiǎn)較小，或采取措施后能夠?qū)L(fēng)險(xiǎn)控制在可接受的范圍內(nèi)，則可以共用。值得注意的是，如果擬采取控制或清潔等防止污染或交叉污染的措施來(lái)降低風(fēng)險(xiǎn)，需要在該措施實(shí)施后進(jìn)行評(píng)價(jià)。
第50問(wèn)：生產(chǎn)區(qū)內(nèi)如何設(shè)置休息區(qū)？是否一定要進(jìn)行*隔離呢？對(duì)于原料藥生產(chǎn)企業(yè)，原料藥的合成區(qū)內(nèi)如何設(shè)計(jì)休息區(qū)？
答：藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范對(duì)于休息室的要求主要是從對(duì)生產(chǎn)區(qū)、倉(cāng)儲(chǔ)區(qū)和質(zhì)量控制區(qū)是否造成不良影響的角度進(jìn)行了要求。從藥品GMP的角度出發(fā)，只要休息區(qū)不會(huì)影響生產(chǎn)區(qū)、倉(cāng)儲(chǔ)區(qū)和質(zhì)量控制區(qū)，采用何種方式設(shè)置均可行?！ ?
實(shí)際設(shè)置休息區(qū)時(shí)，企業(yè)還要考慮相關(guān)操作對(duì)于在休息區(qū)人員的影響如安全、勞動(dòng)保護(hù)等因素。例如：原料藥的合成區(qū)域若為防爆區(qū)域，且按照甲類防火建筑設(shè)計(jì)，那么在該區(qū)域就不能設(shè)計(jì)休息區(qū)。原料藥生產(chǎn)還經(jīng)常使用大量毒性有機(jī)溶劑，還應(yīng)符合保證員工職業(yè)健康安全的相關(guān)法律法規(guī)。
第51問(wèn)：設(shè)備所用的潤(rùn)滑劑、冷卻劑是否必須采用食用級(jí)的？不與藥品直接接觸的地方是否可以不采用食品級(jí)滑潤(rùn)油，如液體灌裝機(jī)的傳動(dòng)部分？
答：藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范對(duì)于設(shè)備所用潤(rùn)滑劑的使用提出了要求，要求不得對(duì)藥品或容器造成污染，并應(yīng)當(dāng)盡可能使用食用級(jí)或級(jí)別相當(dāng)?shù)臐?rùn)滑劑?！ ?
除非出現(xiàn)不能的客觀情形，都應(yīng)當(dāng)使用食用級(jí)或級(jí)別相當(dāng)?shù)臐?rùn)滑劑。因?yàn)闈?rùn)滑劑一旦對(duì)產(chǎn)品產(chǎn)生污染，可能導(dǎo)致藥品的安全性受到影響。如果某些設(shè)備因一些特殊原因不能使用食用級(jí)或級(jí)別相當(dāng)?shù)臐?rùn)滑劑，則需要設(shè)備具有嚴(yán)格的密封保障設(shè)施，并定期維護(hù)該設(shè)施，同時(shí)還要考慮維修時(shí)防止對(duì)潔凈區(qū)的污染。
第52問(wèn)：口服固體制劑的空氣凈化系統(tǒng)在不生產(chǎn)時(shí)間停運(yùn)，在生產(chǎn)前的一定時(shí)間前開啟，并經(jīng)過(guò)驗(yàn)證，該時(shí)間段可以到達(dá)自凈。該做法是否符合藥品GMP的要求？
答：藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范要求藥品生產(chǎn)企業(yè)應(yīng)當(dāng)根據(jù)藥品品種、生產(chǎn)操作要求及外部環(huán)境狀況等配置空調(diào)凈化系統(tǒng)，使生產(chǎn)區(qū)有效通風(fēng)，并有溫度、濕度控制和空氣凈化過(guò)濾，保證藥品的生產(chǎn)環(huán)境符合要求。
企業(yè)在對(duì)系統(tǒng)進(jìn)行設(shè)計(jì)、確認(rèn)、運(yùn)行、管理時(shí)需要考慮多種因素對(duì)于生產(chǎn)環(huán)境的影響，并不能僅從一、兩個(gè)方面考慮問(wèn)題。如果企業(yè)的空氣凈化系統(tǒng)采取所問(wèn)問(wèn)題的方式，企業(yè)在進(jìn)行驗(yàn)證時(shí)應(yīng)考慮到停運(yùn)的時(shí)間、環(huán)境的溫濕度、不同季節(jié)環(huán)境中可能存在的菌種、芽孢等zui差條件，并進(jìn)行充分驗(yàn)證?？諝鈨艋到y(tǒng)停運(yùn)后重新開啟，無(wú)額外的消毒措施，只單純依靠自凈時(shí)間控制，很多時(shí)候容易導(dǎo)致產(chǎn)品微生物污染的風(fēng)險(xiǎn)。
第53問(wèn)：制劑的原輔料稱量室應(yīng)如何專門設(shè)計(jì)，或者說(shuō)在規(guī)范上有什么具體要求？專門的措施是指什么？是否所有物料都要在不同操作間進(jìn)行？如果所用物料種類較多應(yīng)如何進(jìn)行設(shè)計(jì)？
答：《藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范（2010年修訂）》第52條規(guī)定：制劑的原輔料稱量通常應(yīng)當(dāng)在專門設(shè)計(jì)的稱量室內(nèi)進(jìn)行。
稱量過(guò)程，尤其是某些固體制劑稱量是一個(gè)產(chǎn)塵量大的過(guò)程。且在進(jìn)行原輔料稱量時(shí)，一段時(shí)間內(nèi)會(huì)對(duì)一個(gè)制劑產(chǎn)品的多個(gè)物料進(jìn)行稱量，如果企業(yè)的品種多、產(chǎn)量大，該稱量間的使用負(fù)荷也較大，還涉及能否進(jìn)行快速清潔，提高生產(chǎn)效率等問(wèn)題。
針對(duì)這一特點(diǎn)，“專門設(shè)計(jì)”主要是指稱量區(qū)域如何有效地降低污染及交叉污染的措施。這些措施及帶來(lái)的操作應(yīng)該是可持續(xù)、可操作的。企業(yè)應(yīng)根據(jù)生產(chǎn)的實(shí)際情況進(jìn)行設(shè)計(jì)，可采用強(qiáng)制氣流組織的稱量罩、相對(duì)負(fù)壓等各種設(shè)計(jì)方式，以zui大限度地降低污染和交叉污染的風(fēng)險(xiǎn)。
藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范并沒有強(qiáng)制要求所有物料都要在不同操作間進(jìn)行。企業(yè)應(yīng)對(duì)物料進(jìn)行綜合分析，根據(jù)物料的特性、活性和毒性等進(jìn)行評(píng)估，來(lái)確定是否需要分成不同操作間進(jìn)行稱量。另外，企業(yè)在設(shè)計(jì)稱量流程時(shí)還應(yīng)根據(jù)各種物料交叉污染的風(fēng)險(xiǎn)考慮規(guī)定稱量的順序及相應(yīng)的清潔控制程序。
第54問(wèn)：產(chǎn)塵操作間（如取樣、稱量、粉碎、混合等）防止粉塵擴(kuò)散的措施有兩種：（1）房間空氣直排并保持相對(duì)負(fù)壓，（2）設(shè)置捕塵裝置。是否采取二者中的一種方法即可？
答：《藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范（2010年修訂）》第五十三條規(guī)定：產(chǎn)塵操作間（如干燥物料或產(chǎn)品的取樣、稱量、混合、包裝等操作間）應(yīng)當(dāng)保持相對(duì)負(fù)壓或采取專門的措施，防止粉塵擴(kuò)散、避免交叉污染并便于清潔。
藥品GMP沒有明確企業(yè)必須采取什么樣的措施。企業(yè)應(yīng)當(dāng)綜合物料特性、工藝操作要求等多方面因素進(jìn)行評(píng)價(jià)，確定采用一種還是多種措施來(lái)防止粉塵擴(kuò)散、避免交叉污染。但應(yīng)當(dāng)注意的是無(wú)論采取何種措施，都要確保這一種或兩種措施的有效性。
第55問(wèn)：中控室可以在生產(chǎn)區(qū)，與生產(chǎn)共用空調(diào)系統(tǒng)，那么進(jìn)行內(nèi)毒素、血凝效果（二者均為活性檢定）檢測(cè)是否可行？潔凈區(qū)環(huán)境監(jiān)測(cè)的準(zhǔn)備和培養(yǎng)能否也在生產(chǎn)區(qū)內(nèi)的中間控制區(qū)進(jìn)行？
答：《藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范（2010年修訂）》第五十六條規(guī)定：生產(chǎn)區(qū)內(nèi)可設(shè)中間控制區(qū)域，但中間控制操作不得給藥品帶來(lái)質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)。中控室進(jìn)行的檢驗(yàn)或測(cè)試的項(xiàng)目是那些諸如測(cè)試片重、裝量、pH、水分等的項(xiàng)目，一般不會(huì)給生產(chǎn)線上的產(chǎn)品帶來(lái)顯著影響。檢驗(yàn)過(guò)程有可能對(duì)正常生產(chǎn)的產(chǎn)品產(chǎn)生影響，或?qū)е挛廴净蚪徊嫖廴镜娘L(fēng)險(xiǎn)，因此，《藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范（2010年修訂）》第六十三條規(guī)定：質(zhì)量控制實(shí)驗(yàn)室通常應(yīng)當(dāng)與生產(chǎn)區(qū)分開。
內(nèi)毒素和血凝效果檢測(cè)均有可能引入陽(yáng)性對(duì)照，管理不善的話，所用的陽(yáng)性物質(zhì)存在影響正常生產(chǎn)的潛在可能性；在中控區(qū)內(nèi)進(jìn)行環(huán)境檢測(cè)樣品的準(zhǔn)備和培養(yǎng)，培養(yǎng)基是富營(yíng)養(yǎng)的物質(zhì)，易受污染，而培養(yǎng)后一般都有微生物生長(zhǎng)，生產(chǎn)區(qū)域內(nèi)易產(chǎn)生污染，因此都不建議在生產(chǎn)區(qū)內(nèi)進(jìn)行上述試驗(yàn)。企業(yè)應(yīng)對(duì)以上的項(xiàng)目進(jìn)行評(píng)估，如果執(zhí)意要采用所提問(wèn)題中的方式，則可能需要采取額外的控制措施。
第56問(wèn)：倉(cāng)儲(chǔ)區(qū)的常溫庫(kù)是否必須對(duì)溫濕度進(jìn)行連續(xù)監(jiān)測(cè)？是否只對(duì)于有特殊儲(chǔ)存要求的物料應(yīng)當(dāng)連續(xù)檢測(cè)？如果倉(cāng)庫(kù)只存放紙箱，是否也需要連續(xù)監(jiān)測(cè)溫濕度呢？
答：溫濕度監(jiān)測(cè)的目的是為了掌握物料所處的環(huán)境狀況，進(jìn)而確定對(duì)物料的質(zhì)量是否產(chǎn)生影響。
由于各企業(yè)的物料性質(zhì)、所處氣候環(huán)境、倉(cāng)儲(chǔ)區(qū)控制溫濕度的方式等各不相同，藥品生產(chǎn)管理規(guī)范并沒有強(qiáng)制要求一定要對(duì)倉(cāng)庫(kù)溫濕度進(jìn)行連續(xù)監(jiān)測(cè)，但溫濕度的監(jiān)測(cè)方式應(yīng)當(dāng)滿足對(duì)于倉(cāng)儲(chǔ)區(qū)域內(nèi)物料或產(chǎn)品的管理要求。
企業(yè)應(yīng)綜合考慮物料或產(chǎn)品的性質(zhì)、所處氣候環(huán)境、倉(cāng)儲(chǔ)區(qū)實(shí)現(xiàn)溫濕度控制的方式，以及該控制方式的有效性等多個(gè)方面因素，確定是否采取連續(xù)監(jiān)測(cè)的方式。
第57問(wèn)：口服固體制劑的潔凈區(qū)微生物監(jiān)測(cè)也需要?jiǎng)討B(tài)進(jìn)行嗎？若需要，其標(biāo)準(zhǔn)是否與D級(jí)一致？什么樣的微生物監(jiān)控措施才是適當(dāng)?shù)模?
答：口服固體制劑的生產(chǎn)一般在D級(jí)下進(jìn)行，通常不需要對(duì)產(chǎn)品進(jìn)行動(dòng)態(tài)微生物監(jiān)控，而應(yīng)定期對(duì)微生物污染的水平進(jìn)行監(jiān)測(cè)和評(píng)估。D級(jí)動(dòng)態(tài)微生物監(jiān)控標(biāo)準(zhǔn)可以參考藥品GMP附錄1無(wú)菌藥品第11條。
微生物監(jiān)控所采取的措施應(yīng)與風(fēng)險(xiǎn)相適應(yīng)。企業(yè)應(yīng)該結(jié)合產(chǎn)品實(shí)際、生產(chǎn)管理以及人員管理等自身具體情況來(lái)確定可行的監(jiān)控措施，積累必要的數(shù)據(jù)進(jìn)行評(píng)估，建立能夠識(shí)別出污染的指標(biāo)，zui終達(dá)到保證產(chǎn)品質(zhì)量的目的。
第58問(wèn)：如何體現(xiàn)計(jì)算機(jī)記錄的真實(shí)性和可靠性？在質(zhì)量記錄中直接使用Word和Excel可以嗎？電子記錄可以替代紙質(zhì)打印記錄嗎？
答：《藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范（2010年修訂）》*百六十三條規(guī)定：如使用電子數(shù)據(jù)處理系統(tǒng)、照相技術(shù)或其他可靠方式記錄數(shù)據(jù)資料，應(yīng)當(dāng)有所用系統(tǒng)的操作規(guī)程；記錄的準(zhǔn)確性應(yīng)當(dāng)經(jīng)過(guò)核對(duì)。使用電子數(shù)據(jù)處理系統(tǒng)的，只有經(jīng)授權(quán)的人員方可輸入或更改數(shù)據(jù)，更改和刪除情況應(yīng)當(dāng)有記錄；應(yīng)當(dāng)使用密碼或其他方式來(lái)控制系統(tǒng)的登錄；關(guān)鍵數(shù)據(jù)輸入后，應(yīng)當(dāng)由他人獨(dú)立進(jìn)行復(fù)核。
企業(yè)除應(yīng)根據(jù)上述要求確保計(jì)算機(jī)記錄的真實(shí)性和可靠性外，另外還要滿足《中華人民共和國(guó)電子簽名法》中的相關(guān)要求。
如果在電腦中直接使用Word和Excel軟件記錄各種質(zhì)量記錄，則必須制定相應(yīng)的電子文件管理操作規(guī)程，未經(jīng)授權(quán)的人不應(yīng)進(jìn)入計(jì)算機(jī)管理系統(tǒng)，確保記錄真實(shí)、及時(shí)，并能夠真實(shí)記錄數(shù)據(jù)的修訂歷史，確保數(shù)據(jù)的可追溯性。
記錄的格式應(yīng)盡量避免直接使用Word或Excel格式。因?yàn)檫@些格式容易被修改且不易察覺。應(yīng)將文檔格式轉(zhuǎn)換為PDF等不易修改的格式；而且，保存在電腦中的文檔也要按照電子文件管理操作規(guī)程管理，確保使用的版本為現(xiàn)行版本。如果采用Excel的公式進(jìn)行計(jì)算，應(yīng)根據(jù)設(shè)置程序的復(fù)雜性和風(fēng)險(xiǎn)程度進(jìn)行相應(yīng)的評(píng)價(jià)和確認(rèn)，并對(duì)確認(rèn)后的程序進(jìn)行相應(yīng)的保護(hù)，以避免出現(xiàn)難以察覺的風(fēng)險(xiǎn)。
電子記錄可以替代紙質(zhì)打印記錄，但應(yīng)當(dāng)滿足紙質(zhì)打印記錄的相關(guān)屬性，如：不可隨意修改、能夠顯示記錄歷史、具有符合法規(guī)要求的電子簽名等，并應(yīng)當(dāng)有電子記錄管理的操作規(guī)程。
第59問(wèn)：潔凈廠房的壓差梯度始終維持在10Pa以上，則空氣凈化系統(tǒng)需要不間斷運(yùn)行。但廠房不可能不間斷生產(chǎn)（尤其如凍干粉針劑車間），請(qǐng)問(wèn)可否在不生產(chǎn)過(guò)程中設(shè)置值班風(fēng)機(jī)或降低風(fēng)機(jī)頻率，以保持相對(duì)正壓（但達(dá)不到10Pa）？
答：《藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范（2010年修訂）》附錄1無(wú)菌藥品第32條規(guī)定：在任何運(yùn)行狀態(tài)下，潔凈區(qū)通過(guò)適當(dāng)?shù)乃惋L(fēng)應(yīng)當(dāng)能夠確保對(duì)周圍低級(jí)別區(qū)域的正壓，維持良好的氣流方向，保證有效的凈化能力。第38條規(guī)定：無(wú)菌藥品生產(chǎn)的潔凈區(qū)空氣凈化系統(tǒng)應(yīng)當(dāng)保持連續(xù)運(yùn)行，維持相應(yīng)的潔凈度級(jí)別。因故停機(jī)再次開啟空氣凈化系統(tǒng)，應(yīng)當(dāng)進(jìn)行必要的測(cè)試，以確認(rèn)仍能達(dá)到規(guī)定的潔凈度級(jí)別要求。
規(guī)范要求潔凈廠房的壓差梯度始終維持在10Pa以上，主要是指在生產(chǎn)過(guò)程的控制，是為了防止在生產(chǎn)過(guò)程中由于空氣流動(dòng)產(chǎn)生的污染和交叉污染。在沒有產(chǎn)品生產(chǎn)的過(guò)程中，企業(yè)可采取如設(shè)置值班風(fēng)機(jī)或降低風(fēng)機(jī)頻率等保持相對(duì)正壓的措施，并進(jìn)行風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估，要有數(shù)據(jù)證明這種運(yùn)行方式不會(huì)增加因潔凈區(qū)壓差改變而帶來(lái)的微粒和微生物污染的風(fēng)險(xiǎn)。但一般而言，核心關(guān)鍵區(qū)域與不同級(jí)別的壓差不應(yīng)小于10Pa。
第60問(wèn)：藥品GMP規(guī)定：口服液和固體制劑、腔道用藥（含直腸用藥）、表皮外用藥品等非無(wú)菌制劑生產(chǎn)的暴露工序區(qū)域及其直接接觸藥品的包裝材料zui終處理的暴露工序區(qū)域，應(yīng)當(dāng)參照“無(wú)菌藥品”附錄中D級(jí)潔凈區(qū)的要求設(shè)置，企業(yè)可根據(jù)產(chǎn)品的標(biāo)準(zhǔn)和特性對(duì)該區(qū)域采取適當(dāng)?shù)奈⑸锉O(jiān)控措施?？诜腆w制劑車間生產(chǎn)潔凈區(qū)的走廊、清洗站、中間站等非生產(chǎn)功能間屬于藥品GMP規(guī)定的暴露工序嗎？
答：口服固體制劑車間生產(chǎn)潔凈區(qū)的走廊、清洗站、中間站應(yīng)屬于輔助功能區(qū)域，盡管不屬于某個(gè)工序，但卻是整個(gè)口服固體制劑生產(chǎn)過(guò)程各工序相互銜接的區(qū)域。該區(qū)域是否參照無(wú)菌藥品附錄中D級(jí)潔凈區(qū)的要求設(shè)置，主要取決于企業(yè)在生產(chǎn)過(guò)程中所采用的容器及其操作。如果容器是敞口的，或在上述區(qū)域中有將容器打開進(jìn)行的操作，那么上述區(qū)域應(yīng)參照無(wú)菌藥品附錄中D級(jí)潔凈區(qū)的要求設(shè)置。
第61問(wèn)：口服固體制劑潔凈要求是否必須要達(dá)到D級(jí)區(qū)的要求？如果只是參照，那在潔凈環(huán)境測(cè)試應(yīng)依照何種標(biāo)準(zhǔn)？比如口服中藥固體制劑的中藥藥材粉碎和提取清膏的環(huán)境要求應(yīng)當(dāng)是怎樣的？
答：《藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范（2010年修訂）》附錄5中藥制劑第十三條規(guī)定：中藥飲片經(jīng)粉碎、過(guò)篩、混合后直接入藥的，上述操作的廠房應(yīng)當(dāng)能夠密閉，有良好的通風(fēng)、除塵等設(shè)施，人員、物料進(jìn)出及生產(chǎn)操作應(yīng)當(dāng)參照潔凈區(qū)管理。因此，中藥材在凈制后的粉碎可在非潔凈的控制區(qū)域內(nèi)生產(chǎn)。對(duì)于中藥材經(jīng)過(guò)粉碎后用于中藥提取的，規(guī)范沒有明確，企業(yè)應(yīng)結(jié)合提取工藝進(jìn)行分析。一般情況下此種中藥材粉碎的生產(chǎn)環(huán)境并無(wú)特殊要求。
附錄5中藥制劑第十一條規(guī)定：中藥提取、濃縮、收膏工序宜采用密閉系統(tǒng)進(jìn)行操作，并在線進(jìn)行清潔，以防止污染和交叉污染。采用密閉系統(tǒng)生產(chǎn)的，其操作環(huán)境可在非潔凈區(qū)；采用敞口方式生產(chǎn)的，其操作環(huán)境應(yīng)當(dāng)與其制劑配制操作區(qū)的潔凈度級(jí)別相適應(yīng)。因此，企業(yè)應(yīng)根據(jù)提取設(shè)備的選型、生產(chǎn)操作的方式確定提取的環(huán)境是非潔凈區(qū)還是潔凈區(qū)。如果確定應(yīng)在潔凈區(qū)生產(chǎn)的，則該潔凈區(qū)通常應(yīng)符合D級(jí)區(qū)的要求。
第62問(wèn)：口服固體制劑生產(chǎn)的暴露工序應(yīng)參照無(wú)菌藥品附錄中D級(jí)潔凈區(qū)的要求設(shè)置。請(qǐng)問(wèn)其工作服的清洗需要在D級(jí)潔凈區(qū)嗎？
答：《藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范（2010年修訂）》沒有強(qiáng)制在D級(jí)區(qū)進(jìn)行工作服的清洗。為了減少懸浮粒子和微生物的污染，企業(yè)應(yīng)結(jié)合自身產(chǎn)品情況以及人流、更衣設(shè)計(jì)進(jìn)行評(píng)價(jià)，自行決定是否將工作服放在D級(jí)潔凈區(qū)進(jìn)行清洗。
第62問(wèn)：固體制劑車間多品種生產(chǎn)時(shí)，除潔凈走廊保持正壓防止交叉污染以外，是否還需要采取別的措施，比如加穿潔凈服、設(shè)置氣鎖進(jìn)行隔離等？
答：企業(yè)生產(chǎn)過(guò)程中應(yīng)當(dāng)盡可能采取措施，防止污染和交叉污染。《藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范（2010年修訂）》*百九十七條列舉了數(shù)種防止污染和交叉污染的措施，采用壓差控制便是其中之一。
企業(yè)采用何種防止污染和交叉污染的措施，應(yīng)首先綜合考慮所生產(chǎn)藥品的特性、工藝和預(yù)定用途等因素，進(jìn)而確定廠房、生產(chǎn)設(shè)施和設(shè)備多產(chǎn)品共用的風(fēng)險(xiǎn)情形，再根據(jù)風(fēng)險(xiǎn)的級(jí)別進(jìn)一步確定采取相應(yīng)的措施將污染或交叉污染降至可接受的水平，并應(yīng)定期檢查防止污染和交叉污染的措施并評(píng)估其適用性和有效性。
第63問(wèn)：某些激素類產(chǎn)品經(jīng)過(guò)驗(yàn)證后可以和其他類別產(chǎn)品分階段生產(chǎn)，指的是哪些產(chǎn)品，有沒有明確的分類？普通藥品的生產(chǎn)線是否可以分階段生產(chǎn)激素類產(chǎn)品？
答：《藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范（2010年修訂）》第四十六條規(guī)定：“生產(chǎn)某些激素類、細(xì)胞毒性類、高活性化學(xué)藥品應(yīng)當(dāng)使用設(shè)施（如獨(dú)立的空氣凈化系統(tǒng)）和設(shè)備；特殊情況下，如采取特別防護(hù)措施并經(jīng)過(guò)必要的驗(yàn)證，上述藥品制劑則可通過(guò)階段性生產(chǎn)方式共用同一生產(chǎn)設(shè)施和設(shè)備”。
該規(guī)定的出發(fā)點(diǎn)是針對(duì)少量或微量即可能對(duì)人體健康造成較大傷害的特殊產(chǎn)品，如某些激素類、細(xì)胞毒性類、高活性化學(xué)藥品，從規(guī)范角度給予了一定的要求和建議，旨在zui大限度地降低這些藥品生產(chǎn)過(guò)程中污染、交叉污染以及混淆、差錯(cuò)等風(fēng)險(xiǎn)，zui終確?；颊哂盟幇踩?。
某些藥品是不是激素類、細(xì)胞毒性類、高活性化學(xué)藥品，是否可通過(guò)階段性生產(chǎn)方式共用同一生產(chǎn)設(shè)施和設(shè)備，應(yīng)由企業(yè)根據(jù)該藥品的藥理毒理作用、正常使用劑量、已知和未知副反應(yīng)的嚴(yán)重程度，以及藥物理化性質(zhì)（如溶解度等）、給藥途徑、吸收方式等諸多方面進(jìn)行科學(xué)研究后，根據(jù)對(duì)患者可能產(chǎn)生的危害采取相應(yīng)的控制或防護(hù)措施決定。
第64問(wèn)：某公司現(xiàn)有“性激素類避孕藥品”生產(chǎn)廠房，該產(chǎn)品屬口服產(chǎn)品?，F(xiàn)準(zhǔn)備在該廠房中生產(chǎn)另一種腔道用雌激素類產(chǎn)品，請(qǐng)問(wèn)是否可以將這兩種藥品在同一廠房?jī)?nèi)通過(guò)階段性生產(chǎn)進(jìn)行生產(chǎn)？
答：《藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范（2010年修訂）》第四十六條規(guī)定，生產(chǎn)性激素類避孕藥品必須使用設(shè)施和設(shè)備，并與其他藥品生產(chǎn)區(qū)嚴(yán)格分開。
企業(yè)應(yīng)首先分析此腔道用雌激素類藥品的藥理毒理作用的機(jī)理，進(jìn)而分析與原有性激素避孕藥共線生產(chǎn)的風(fēng)險(xiǎn)。除非與現(xiàn)生產(chǎn)的性激素類避孕藥具有同種藥理作用的藥品，方可在同一廠房?jī)?nèi)采用階段式生產(chǎn)方式進(jìn)行生產(chǎn)，但仍需要進(jìn)行具體風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估，并根據(jù)評(píng)估結(jié)果采取相關(guān)措施防止產(chǎn)生交叉污染。
第65問(wèn)：相同潔凈區(qū)不同功能區(qū)域之間的壓差應(yīng)當(dāng)多少合適？無(wú)壓差可以嗎？
答：藥品GMP第四十八條規(guī)定：潔凈區(qū)與非潔凈區(qū)之間、不同級(jí)別潔凈區(qū)之間的壓差應(yīng)當(dāng)不低于10帕斯卡。必要時(shí)，相同潔凈度級(jí)別的不同功能區(qū)域（操作間）之間也應(yīng)當(dāng)保持適當(dāng)?shù)膲翰钐荻取?
在相同級(jí)別的潔凈區(qū)內(nèi)不同功能區(qū)域內(nèi)進(jìn)行的操作有產(chǎn)生交叉污染潛在風(fēng)險(xiǎn)或儲(chǔ)存的物料或器具有受到其他功能區(qū)域的污染的潛在風(fēng)險(xiǎn)時(shí)，應(yīng)保持一定的壓差，以防止污染和交叉污染的發(fā)生。設(shè)置相同潔凈度級(jí)別的不同功能區(qū)域的壓差時(shí)，企業(yè)應(yīng)對(duì)整個(gè)區(qū)域內(nèi)的壓差數(shù)值進(jìn)行全面計(jì)算評(píng)估，一般可以小于不同潔凈級(jí)別的壓差。同時(shí)還應(yīng)對(duì)關(guān)鍵區(qū)域的氣流組織形式進(jìn)行研究，以防壓差梯度不合理或過(guò)大而產(chǎn)生污染或交叉污染。
第66問(wèn)：規(guī)范要求操作人員應(yīng)避免裸手接觸藥品，但是在口服固體制劑生產(chǎn)制作過(guò)程中，因原輔料每次來(lái)料有差異，制料要根據(jù)手感作適當(dāng)調(diào)整，是否必須要戴手套？戴手套有時(shí)感知較差，該如何解決這種問(wèn)題？
答：zui大限度地降低藥品生產(chǎn)過(guò)程中的污染和交叉污染是實(shí)施藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范的目的之一。避免操作人員裸手接觸藥品，就是為了減少對(duì)藥品的污染。
根據(jù)操作人員的手感來(lái)調(diào)整制粒操作，是口服固體制劑所用物料和工藝不穩(wěn)定的表現(xiàn)，說(shuō)明企業(yè)對(duì)于口服固體制劑制粒工藝和物料的研究不充分，無(wú)法合理確定工藝控制的參數(shù)和范圍，也難以通過(guò)科學(xué)的、客觀的方法來(lái)對(duì)物料和生產(chǎn)過(guò)程進(jìn)行控制。所以，操作人員依靠手感調(diào)整制粒，不僅會(huì)造成產(chǎn)品的污染，還難以確保產(chǎn)品質(zhì)量的持續(xù)穩(wěn)定。
企業(yè)應(yīng)建立根據(jù)歷史數(shù)據(jù)制定的相應(yīng)物料或產(chǎn)品的內(nèi)控質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)，如：使用粒度、堆密度、緊密度、水分等指標(biāo)，幫助判別物料的粒徑和流動(dòng)性，以代替?zhèn)鹘y(tǒng)依靠手感進(jìn)行各種中間控制的方法，降低藥品被污染的風(fēng)險(xiǎn)，確保持續(xù)穩(wěn)定地生產(chǎn)出符合預(yù)定用途和注冊(cè)要求的藥品。
第67問(wèn)：規(guī)范中沒有提及“消毒劑輪換”，是否說(shuō)消毒劑可以不輪換？
答：藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范附錄一無(wú)菌藥品第四十三條規(guī)定：“應(yīng)當(dāng)按照操作規(guī)程對(duì)潔凈區(qū)進(jìn)行清潔和消毒。一般情況下，所采用消毒劑的種類應(yīng)當(dāng)多于一種。不得用紫外線消毒替代化學(xué)消毒。應(yīng)當(dāng)定期進(jìn)行環(huán)境監(jiān)測(cè)，及時(shí)發(fā)現(xiàn)耐受菌株及污染情況。”
雖然藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范沒有強(qiáng)制規(guī)定消毒劑必須輪換使用，但實(shí)際上對(duì)生產(chǎn)企業(yè)提出了更為科學(xué)的要求。企業(yè)以往通常是按照要求進(jìn)行消毒劑輪換，而對(duì)消毒劑輪換使用對(duì)潔凈區(qū)消毒的效果不做研究。新修訂藥品GMP要求企業(yè)對(duì)環(huán)境監(jiān)測(cè)數(shù)據(jù)統(tǒng)計(jì)分析，進(jìn)而確定不少于一類的消毒劑如何使用，zui終確保消毒劑在潔凈區(qū)內(nèi)的消毒有效性。
第68問(wèn)：規(guī)范要求“生產(chǎn)β-內(nèi)酰胺結(jié)構(gòu)類藥品、性激素類避孕藥品必須使用設(shè)施（如獨(dú)立的空氣凈化系統(tǒng)）和設(shè)備，并與其他藥品生產(chǎn)區(qū)嚴(yán)格分開”。這里的“生產(chǎn)”是否包括外包裝過(guò)程（僅加包裝盒和說(shuō)明書）？如果只是性激素類藥品的外包裝，是否需要獨(dú)立的空氣凈化系統(tǒng)，其外包裝生產(chǎn)車間是否必須與其它生產(chǎn)區(qū)嚴(yán)格分開？（注：以上外包裝僅指二級(jí)包裝，與藥品沒有直接接觸。）
答：上述要求主要是從風(fēng)險(xiǎn)角度考慮。一旦高致敏性的β-內(nèi)酰胺結(jié)構(gòu)類藥品、高活性的性激素類避孕藥品對(duì)其他類藥品造成污染，將使患者產(chǎn)生嚴(yán)重后果。
盡管通常認(rèn)為外包裝前的產(chǎn)品已為密封狀態(tài)，但完成內(nèi)包裝的產(chǎn)品往往外表面還殘留有藥品。因此，對(duì)于這類高致敏性、高活性的藥品，應(yīng)按照藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范的要求，即生產(chǎn)β-內(nèi)酰胺結(jié)構(gòu)類藥品、性激素類避孕藥品必須使用設(shè)施（如獨(dú)立的空氣凈化系統(tǒng)）和設(shè)備，并與其他藥品生產(chǎn)區(qū)嚴(yán)格分開，除非企業(yè)能夠證明完成內(nèi)包裝的產(chǎn)品在進(jìn)入外包過(guò)程區(qū)域前已經(jīng)將表面殘留的藥品*清潔。
另外，還應(yīng)關(guān)注外包裝過(guò)程可能會(huì)出現(xiàn)的內(nèi)包裝破損的處理，如果沒有好的措施，同樣會(huì)造成污染和交叉污染。
第69問(wèn)：規(guī)范要求藥品生產(chǎn)廠房不得用于生產(chǎn)對(duì)藥品質(zhì)量有不利影響的非藥用產(chǎn)品。那么，中藥固體車間能否生產(chǎn)中藥保健食品，即經(jīng)過(guò)食品藥品監(jiān)管機(jī)構(gòu)批準(zhǔn)的中藥類保健食品是否能委托通過(guò)藥品GMP認(rèn)證的中藥類固體制劑生產(chǎn)企業(yè)生產(chǎn)？
答：藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范規(guī)定，藥品生產(chǎn)廠房不得用于生產(chǎn)對(duì)藥品質(zhì)量有不利影響的非藥用產(chǎn)品。中藥固體車間能否生產(chǎn)中藥保健食品，企業(yè)應(yīng)進(jìn)行詳細(xì)的風(fēng)險(xiǎn)分析（至少應(yīng)包括產(chǎn)品的安全性、交叉污染等方面），確定生產(chǎn)保健食品是否對(duì)藥品質(zhì)量產(chǎn)生影響，是否能夠生產(chǎn)保健食品。
同時(shí)，鑒于保健食品的安全性一般會(huì)好于藥品，一旦與藥品共線生產(chǎn)，令人關(guān)注的往往是生產(chǎn)線上殘留的藥品對(duì)所生產(chǎn)保健食品的污染能否被接受。因此，中藥固體制劑車間能否受托生產(chǎn)中藥類保健食品，還應(yīng)當(dāng)符合中藥類保健食品的有關(guān)要求。
第70問(wèn)：制劑曲咪新乳膏所使用的原料醋酸曲安奈德屬一般激素。目前采用獨(dú)立稱量區(qū)域、獨(dú)立灌裝區(qū)域，與其他非激素類產(chǎn)品共用配制區(qū)域（此三個(gè)操作間均為全排、不回風(fēng)），也有共用品種受激素影響的驗(yàn)證。請(qǐng)問(wèn)：該品種的生產(chǎn)區(qū)域是不是一定要建獨(dú)立空調(diào)系統(tǒng)？假如不建，尚需做哪些工作方可滿足規(guī)范的要求？
答：藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范規(guī)定，企業(yè)應(yīng)綜合考慮藥品的特性、工藝和預(yù)定用途等因素，確定廠房、生產(chǎn)設(shè)施和設(shè)備多產(chǎn)品共用的可行性，并有相應(yīng)評(píng)估報(bào)告。生產(chǎn)某些激素類、細(xì)胞毒性類、高活性化學(xué)藥品應(yīng)當(dāng)使用設(shè)施（如獨(dú)立的空氣凈化系統(tǒng)）和設(shè)備；特殊情況下，如采取特別防護(hù)措施并經(jīng)過(guò)必要的驗(yàn)證，上述藥品制劑則可通過(guò)階段性生產(chǎn)方式共用同一生產(chǎn)設(shè)施和設(shè)備。
企業(yè)應(yīng)根據(jù)產(chǎn)品的特性對(duì)是否需要使用設(shè)施進(jìn)行風(fēng)險(xiǎn)分析。對(duì)某些安全性較差的激素類產(chǎn)品，其微量殘留即可導(dǎo)致患者產(chǎn)生嚴(yán)重不良作用。因此，要非常慎重地考慮共線生產(chǎn)帶來(lái)的交叉污染；通常情況下應(yīng)該采用獨(dú)立的空調(diào)凈化系統(tǒng)；特殊情況下，或者對(duì)于那些對(duì)患者產(chǎn)生風(fēng)險(xiǎn)程度不高的激素類產(chǎn)品，企業(yè)應(yīng)對(duì)生產(chǎn)過(guò)程中的污染與交叉污染進(jìn)行詳細(xì)深入的風(fēng)險(xiǎn)分析，采取特別防護(hù)措施，并驗(yàn)證該防護(hù)措施確能將交叉污染的風(fēng)險(xiǎn)降低至可接受水平，zui后再通過(guò)階段性生產(chǎn)方式與非激素類產(chǎn)品共用同一生產(chǎn)設(shè)施和設(shè)備。
第71問(wèn)：規(guī)范要求，如果廠房設(shè)施設(shè)備多品種共用，需進(jìn)行評(píng)估。我公司口服固體制劑有多個(gè)品種共用設(shè)備，但無(wú)特殊品種，也需要評(píng)估嗎？
答：需要評(píng)估。藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范規(guī)定，應(yīng)當(dāng)綜合考慮藥品的特性、工藝和預(yù)定用途等因素，確定廠房、生產(chǎn)設(shè)施和設(shè)備多產(chǎn)品共用的可行性，并有相應(yīng)評(píng)估報(bào)告。
無(wú)論何種藥品，都會(huì)對(duì)人體機(jī)能產(chǎn)生影響。對(duì)于不同藥品而言，其藥理活性和安全性也均不相同。因此，企業(yè)應(yīng)在廠房設(shè)計(jì)階段即對(duì)產(chǎn)品和工藝進(jìn)行風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估，根據(jù)不同的風(fēng)險(xiǎn)采取不同措施（必要時(shí)還需要驗(yàn)證所采取措施的有效性），并在投入生產(chǎn)后做好相應(yīng)的清潔驗(yàn)證，將污染和交叉污染的風(fēng)險(xiǎn)降低至可接受水平，zui大限度地保護(hù)患者的利益。
第72問(wèn)：規(guī)范規(guī)定“取樣區(qū)的空氣潔凈度級(jí)別應(yīng)當(dāng)與生產(chǎn)要求一致”。如何理解“與生產(chǎn)要求一致”，是與物料將被使用的生產(chǎn)環(huán)境一致還是與物料本身生產(chǎn)的環(huán)境一致？
答：藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范的完整要求為“第六十二條通常應(yīng)當(dāng)有單獨(dú)的物料取樣區(qū)。取樣區(qū)的空氣潔凈度級(jí)別應(yīng)當(dāng)與生產(chǎn)要求一致。如在其他區(qū)域或采用其他方式取樣，應(yīng)當(dāng)能夠防止污染或交叉污染。”
藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范的要求是為了控制在取樣過(guò)程中引入的污染和交叉污染風(fēng)險(xiǎn)。從風(fēng)險(xiǎn)角度看，取樣的條件與被取樣物料的生產(chǎn)條件一致不會(huì)放大污染和交叉污染的風(fēng)險(xiǎn)，所以取樣區(qū)的空氣潔凈度級(jí)別應(yīng)不低于所取樣物料將被使用的生產(chǎn)條件是可以接受的。