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來自中國科學(xué)院生物物理研究所、深圳華大基因研究院等單位的科研人員對161株結(jié)核分枝桿菌（Mycobacterium tuberculosis，簡稱結(jié)核桿菌）進(jìn)行了全基因組測序及系統(tǒng)分析。研究發(fā)現(xiàn)在抗結(jié)核桿菌藥物的壓力之下，結(jié)核桿菌基因組中產(chǎn)生了一批新基因及突變，來應(yīng)對這個嚴(yán)峻的“生存形勢”。本研究建立了一個近乎完整的結(jié)核桿菌耐藥相關(guān)基因庫，為結(jié)核桿菌耐藥性發(fā)生機(jī)理及相關(guān)藥物研究提供了新思路。研究結(jié)果于9月1日在《自然•遺傳學(xué)》雜志上在線發(fā)表。

肺結(jié)核是一種由結(jié)核桿菌引發(fā)的慢性呼吸道傳染病，約有三分之一的人群感染了結(jié)核桿菌。我國的結(jié)核發(fā)病率位居*二，耐多藥率為5.7%，高于世界平均水平（5.3%），其中在耐多藥（MDR）肺結(jié)核患者中，約8%為重度耐藥患者，即具有廣泛耐藥性（XDR）。MDR和XDR結(jié)核桿菌的廣泛出現(xiàn)使肺結(jié)核越來越難以治愈。結(jié)核桿菌耐藥機(jī)制成為結(jié)核病研究中的熱點(diǎn)和難點(diǎn)。

在本研究中，科研人員對來自中國 12 個省份的 161 株結(jié)核桿菌（包括 44 株敏感菌，94 株多重耐藥菌，23 株廣泛耐藥菌）進(jìn)行了基因組測序及分析。通過與H37Rv結(jié)核桿菌基因組比較，建立了全基因組范圍內(nèi)的系統(tǒng)發(fā)生樹。研究發(fā)現(xiàn)，這些耐藥株大部分都來源于第二、四譜系，其中第二譜系的菌株主要來源于東亞，第四譜系的菌株主要來源于歐洲、南北美洲以及非洲。通過比對發(fā)現(xiàn)第二、四譜系中都存在著大量SNPs突變。

在排除譜系相關(guān)的SNPs突變后，研究人員對多重耐藥菌株、廣泛耐藥菌株和藥物敏感型菌株基因組進(jìn)行了比較，共發(fā)現(xiàn)了72個新基因、28個基因間隔區(qū)、11個非同義SNPs和10個與耐藥相關(guān)的IGR SNPs。這些結(jié)果的發(fā)現(xiàn)為揭開結(jié)核桿菌耐藥機(jī)制的謎底奠定了堅(jiān)實(shí)的基礎(chǔ)，也對于新藥物的開發(fā)和新療法的發(fā)展提供了數(shù)據(jù)支持。

此外，結(jié)核桿菌的耐藥機(jī)制比科研人員所預(yù)期的要復(fù)雜的多，研究者在比對菌株間非同義SNPs與同義SNPs的比值（dN/dS）時發(fā)現(xiàn)，抗結(jié)核藥物對結(jié)核桿菌起到了一定的正向選擇作用，會使得結(jié)核桿菌產(chǎn)生更多的抗藥性突變并保存下來。本發(fā)現(xiàn)不僅可以指導(dǎo)將來結(jié)核桿菌耐藥機(jī)制的研究工作，還為其它細(xì)菌耐藥機(jī)制及抗生素的研究工作提供了寶貴的數(shù)據(jù)和經(jīng)驗(yàn)。

華大基因該項(xiàng)目負(fù)責(zé)人栗東芳指出：“結(jié)核桿菌是一個危害嚴(yán)重的病原體，每年都有成百上千萬的人深受其害。結(jié)核桿菌的耐藥性問題在世界范圍內(nèi)普遍存在，在中國尤為嚴(yán)重。因此，我們希望此次研究成果能為結(jié)核桿菌的耐藥性研究提供一些新的方法和思路。”