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生物通報道  近日來自中國科學院、南京大學、美國密歇根大學醫(yī)學院及美國康奈爾大學的研究人員在新研究中揭示了肝臟中內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應激IRE1通路介導血糖調(diào)節(jié)發(fā)生紊亂的新機制。這一研究成果在線發(fā)表在9月12日的《美國科學院院刊》（PNAS）上。

文章的通訊作者是中科院上海生科院營養(yǎng)科學研究所劉勇研究員，其1995年畢業(yè)于美國Rutgers新澤西州立大學和UMDNJ-RWJ醫(yī)學院微生物與分子遺傳學專業(yè)，主要研究方向是利用細胞系統(tǒng)和特定小鼠與果蠅模式系統(tǒng)，借助生物化學、遺傳學和分子細胞生物學手段，研究調(diào)控體內(nèi)代謝信號轉(zhuǎn)導和能量平衡的分子與細胞機制等。博士研究生毛婷和邵孟樂為這篇文章的共同*作者。

 

細胞應激在營養(yǎng)失衡導致肥胖與2型糖尿病等代謝疾病的發(fā)生發(fā)展中扮演重要的角色。內(nèi)質(zhì)網(wǎng)（Endoplasmic Reticulum, ER）作為真核細胞中蛋白質(zhì)折疊加工與質(zhì)量監(jiān)控、脂類合成與分泌的重要細胞器，其穩(wěn)態(tài)平衡對于維持細胞功能至關(guān)重要。當內(nèi)質(zhì)網(wǎng)不能承擔蛋白折疊的高負荷或內(nèi)質(zhì)網(wǎng)中脂類代謝發(fā)生異常，就會引發(fā)細胞內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應激（ER Stress）而激活未折疊蛋白響應（Unfolded Protein Response, UPR），從而增強內(nèi)質(zhì)網(wǎng)的應對處理能力。近期大量研究顯示，內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應激是連接肥胖、胰島素抵抗和2型糖尿病的重要病理機制之一。

內(nèi)質(zhì)網(wǎng)跨膜蛋白IRE1α（Inositol Requiring Enzyme 1α）是一種在進化上具有高度保守性的內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應激感應分子。IRE1α集蛋白激酶與核糖核酸內(nèi)切酶活性于一體，可以通過自身磷酸化被激活，在細胞應激狀況下參與決定細胞的生死命運。繼前期研究發(fā)現(xiàn)IRE1α通路在胰島β細胞中的動態(tài)調(diào)節(jié)機制（Qiu et al, Science Signaling, 2010）后，研究人員通過動物模型研究發(fā)現(xiàn)，肝臟中IRE1α信號通路可以感應機體能量變化，在禁食情況下IRE1α被磷酸化激活。進一步研究顯示，在胰島α細胞分泌的胰高血糖素（Glucagon）刺激下，蛋白激酶A （ PKA ）能夠直接使IRE1α激酶結(jié)構(gòu)域內(nèi)的一個關(guān)鍵絲氨酸位點（Ser724）發(fā)生磷酸化；代謝功能實驗和轉(zhuǎn)錄組學研究則表明，藉此活化的IRE1α參與胰高血糖素對肝臟多種代謝途徑的調(diào)節(jié)，包括對糖異生通路的調(diào)控；在伴有空腹高血糖癥狀的肥胖小鼠模型中，胰高血糖素水平的異常升高通過PKA作用，使IRE1α處于代謝應激下的過度激活狀態(tài)，而抑制IRE1α通路則顯著改善血糖水平并提高機體的葡萄糖耐受能力。

這些結(jié)果揭示了G蛋白偶聯(lián)受體－蛋白激酶A（GPCR－PKA）通路與IRE1α通路在功能上的信號交流，證明IRE1α不僅是蛋白折疊狀況、也是營養(yǎng)與代謝信號的感應器，同時提示特異調(diào)節(jié)肝臟IRE1α的活性具有防治2型糖尿病的潛力。

該項研究得到科技部重大研究計劃、國家自然科學基金委、上海市科委及中科院等部門的基金支持。