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肝臟（Liver）是藥物代謝的重要器官，體外代謝模型多以肝臟為基礎(chǔ)。其中，原代肝細胞是體外藥物試驗的“金標準”，分為實質(zhì)細胞和非實質(zhì)細胞（non-parenchymal cells, NPCs）。在非實質(zhì)細胞（non-parenchymal cells, NPCs）中，肝竇內(nèi)皮細胞（Liver Sinusoidal Endothelial Cells, LSECs）占據(jù)了其中的70%，其富含窗孔以及缺乏內(nèi)皮下完整基底膜的特性使之成為哺乳動物體內(nèi)肝臟微環(huán)境（Liver microenvironment）下最-具有滲透性的內(nèi)皮細胞。對肝臟的生理和病理過程具有重要作用。

圖片來源：網(wǎng)絡(luò)

01    肝竇內(nèi)皮細胞 Liver Sinusoidal Endothelial Cells, LSECs

肝竇內(nèi)皮細胞（Liver Sinusoidal Endothelial Cells, LSECs）是肝臟中一種特殊的內(nèi)皮細胞，位于肝竇（肝血竇）內(nèi)壁，構(gòu)成肝竇的血管內(nèi)襯。 LSECs富含窗孔以及缺乏內(nèi)皮下完整基底膜使之成為哺乳動物體內(nèi)最-具有滲透性的內(nèi)皮細胞，通過允許血漿中小分子自由通過和阻擋較大顆粒的形式來參與物質(zhì)交換和代謝調(diào)節(jié)。與此同時，LSECs表面表達豐富的受體如SR-BI,和Stabilin-1/2等，可高效吞噬血液中的大分子廢物、病原體、衰老蛋白甚至是納米顆粒，因此，LSECs是體內(nèi)重要的“血液凈化器”。

肝竇內(nèi)皮細胞（Liver Sinusoidal Endothelial Cells, LSECs）的這些獨-特特性，使其在藥物研發(fā)的非臨床（尤其是臨床前）研究中，成為評估藥物命運和潛在風(fēng)險的關(guān)鍵環(huán)節(jié)。

【藥物肝毒性 Drug-induced liver injury（DILI）預(yù)測】

藥物經(jīng)靜脈注射或口服吸收進入門靜脈后，最先接觸并大量流經(jīng)肝臟微環(huán)境（Liver microenvironment）中的LSECs，它們是藥物及其代謝物對肝臟造成損傷的第一道防線。而LSECs極易受到藥物、炎癥因子、氧化應(yīng)激等影響，直接造成窗孔數(shù)量的減少或消失，同時出現(xiàn)內(nèi)吞功能下降和NO合成減少等變化，這些變化常早于肝細胞的明顯病理改變。因此，監(jiān)測這些指標，可進行藥物肝毒性【Drug-induced liver injury（DILI）】預(yù)測。除此以外，某些藥物可直接損傷LSECs或其窗口結(jié)構(gòu)，這類特殊的肝毒性預(yù)測和評估直接依賴于LSECs模型。

【藥物代謝與分布的調(diào)控者】

肝竇內(nèi)皮細胞（Liver Sinusoidal Endothelial Cells, LSECs）的窗孔狀態(tài)直接影響藥物在肝臟的攝取率和生物利用度，且其在肝細胞和血液間生物屏障的完整性影響了藥物及其代謝物在肝內(nèi)外的流通。此外， LSECs對于設(shè)計肝靶向藥物或理解藥物肝積累至關(guān)重要，它通過強大的內(nèi)吞能力能主動攝取、代謝或儲存某些藥物，從而改變藥物的體內(nèi)分布和清楚動力學(xué)。

【肝靶向藥物遞送系統(tǒng)（Liver-targeted drug delivery）的優(yōu)異模型】

LSECs的窗孔結(jié)構(gòu)和強大的內(nèi)吞作用，使其成為納米藥物、脂質(zhì)體、基因治療載體等實現(xiàn)肝靶向遞送系統(tǒng)（Liver-targeted drug delivery）的理想門戶。非臨床研究中，深入研究載體如何被LSECs識別、攝取、轉(zhuǎn)運或降解，是優(yōu)化肝靶向效率的核心。且LSECs表面含有高度表達的特異性受體，可以通過設(shè)計修飾載體，實現(xiàn)藥物遞送的主動靶向性。一些受體介導(dǎo)的遞送系統(tǒng)如下：

且除了以上三種模型選擇外，肝竇內(nèi)皮細胞（Liver Sinusoidal Endothelial Cells, LSECs）在肝臟生理病理過程中發(fā)揮不-可或-缺的作用。LSECs主要通過發(fā)揮抗炎、內(nèi)吞、分泌促血管生成信號分子和維持HSCs表型等作用, 參與調(diào)控非酒精性脂肪肝病(nonalcoholic fatty liver disease, NAFLD)、酒精性脂肪肝(alcoholic fatty liver, AFL)、肝細胞性肝癌(hepatocellular carcinoma, HCC)、肝再生、肝纖維化等肝臟病理過程。

簡而言之，肝竇內(nèi)皮細胞在藥物研發(fā)中扮演著“毒性傳感器”、“代謝調(diào)控者”和“遞送門戶”三重角色。充分理解其生物學(xué)特性，可顯著提升藥物肝安全性評估的敏感性、優(yōu)化肝靶向遞送效率，并發(fā)現(xiàn)新型治療靶點，是提高藥物研發(fā)成功率、降低臨床失敗風(fēng)險的關(guān)鍵環(huán)節(jié)。

02    IPHASE相關(guān)產(chǎn)品

鑒于此，LSECs體外模型的選擇至關(guān)重要。IPHASE作為體外研究生物試劑引-領(lǐng)者，為滿足市場對高質(zhì)量肝竇內(nèi)皮細胞模型的迫切需求，現(xiàn)已研發(fā)、生產(chǎn)出具有高活性、高純度且批次間差異小的人肝竇內(nèi)皮細胞、猴肝竇內(nèi)皮細胞、犬肝竇內(nèi)皮細胞、大鼠肝竇內(nèi)皮細胞和小鼠肝竇內(nèi)皮細胞，適用于藥物攝取、毒性及機制研究等領(lǐng)域的探索。

IPHASE生產(chǎn)產(chǎn)品均具有以下優(yōu)勢：

 合規(guī)性  生產(chǎn)產(chǎn)品的組織均由正規(guī)渠道獲得，來源清晰。

 安全性  生產(chǎn)組織均經(jīng)過病原檢測，保證產(chǎn)品質(zhì)量安全。

 高質(zhì)量  生產(chǎn)產(chǎn)品均經(jīng)過嚴格的內(nèi)部質(zhì)控，且同批次數(shù)量多，批次間差異性小。

 可定制  可根據(jù)客戶特殊需求，提供特殊種屬肝細胞的定制服務(wù)。

• 人肝竇內(nèi)皮細胞

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